MELAS manifesterer sig typisk før 40-årsalderen med symptomer, der kan omfatte kardiomyopati, progressivt (bilateralt) sensorineuralt høretab , migrænelignende hovedpine, tilbagevendende opkastninger, perifer neuropati, oftalmoplegi, pigmentær retinopati, diabetes, hypoparathyroidisme, ataksi og kort statur . Alderen for den første kliniske præsentation af slagtilfælde-lignende episoder i MELAS er meget variabel, men de første episoder forekommer normalt før 40-årsalderen. Selv om MELAS er en sjælden sygdom, illustrerer det foreliggende tilfælde, at de kliniske præsentationer og billeddannelsesresultater kan efterligne slagtilfælde, som er den mest almindelige akutte hjernesygdom. Den pædagogiske værdi af vores tilfælde ligger i at skelne mellem fund på hjernens MRT, som i sidste ende har ført til den korrekte diagnose.
I vores patient opstod de apopleksi-lignende episoder først i en alder af 63 år, hvilket er meget usædvanligt for MELAS. Faktisk fandt vi kun rapporter om 21 patienter med en voksen debut (alder > 50 år) i litteraturen, hvoraf kun 8 var ældre end 60 år ved første symptomdebut . Faktisk blev vores patient fejldiagnosticeret som havende tilbagevendende slagtilfælde af arterio-arteriel embolisk oprindelse. Sygdomsforløbet, sygehistorien, de kliniske og parakliniske tegn på en mitokondriel encephalomyopati og tydelige MR-billeddannelsesfund havde til sidst ført til mistanke om MELAS, som blev bekræftet ved muskelbiopsi og molekylærgenetisk testning.
Patientens tidligere sygehistorie og kliniske tegn, herunder kort statur, høretab, kardiomyopati, diabetes, en død af et nyfødt barn og to aborter, var tegn på en mitokondriopati. Desuden afslørede patientens familiehistorie to førstegradsslægtninge med mulige oligosymptomatiske manifestationer af MELAS. Laboratoriefundene viste en forhøjelse af serum- og CSF-laktat samt serumkreatinkinase. Desuden havde patienten uforklarlig hyponatriæmi, som tidligere er blevet associeret med MELAS . SIADH eller nedsat nyrefunktion er blevet identificeret som mulige årsager til hyponatriæmi ved MELAS . Hos vores patient mistænkte vi en kombination af SIADH og hypovolæmisk tilstand. Endelig var sygdomsforløbet med trinvis progressiv neurologisk forværring forårsaget af serielle slagtilfælde-lignende episoder karakteristisk for sygdommen.
Grunden til eksistensen af forskellige kliniske fænotyper med varierende alder for manifestation er ikke fuldt forstået. MELAS er karakteriseret ved en høj variabilitet i den mitokondrielle mutationsbelastning hos forskellige individer i den samme berørte familie, forskellige organer hos den samme person og endog i forskellige celler i det samme organ, et fænomen, der er kendt som heteroplasmi . Dette forklarer, hvorfor sygdommen, som er moderligt arvelig, kan overses i familiehistorien, hvorfor muskelbiopsi kan være negativ, og hvorfor den kliniske præsentation måske ikke korrelerer med molekylære fund i blodprøver eller væv .
I vores patient gav tydelige fund på hjerne-MRI først anledning til mistanke om MELAS. MELAS-læsioner er typisk lokaliseret i den temporo-occipitale cortex og kan udvikle sig over tid og strække sig til tilstødende områder uden at respektere vaskulære arterielle territorier . Både grå og hvid substans er påvirket og fremstår hyperintense på FLAIR- eller T2w-billeder som tegn på ødem, hvilket kan resultere i en udtalt lokal masseeffekt .
Dertil kommer, at DWI kan skelne mellem forskellige typer af ødem inden for den samme MELAS-læsion , som det var tilfældet hos vores patient. Et DWI hyperintensivt signal med tilsvarende signalfald på ADC-kort kan iagttages i de kortikale dele af læsionen og er tegn på cytotoksisk ødem . Det skal bemærkes, at faldet i diffusionsevnen er ret mildt sammenlignet med akut iskæmi og sandsynligvis er et udtryk for en tilstand med reduceret cellenergi . I MELAS som i andre mitokondrielle encephalomyopatier fører respiratorisk kædefejl med nedsat oxidativ fosforylering og ATP-produktion til en dysfunktion af væv, der er karakteriseret ved et stort behov for oxidativ metabolisme , såsom hjerte- og skeletmuskulaturen, spiralorganet, hjernen, perifere nerver og nethinden . Cellulært energitab fører til nedsat aktivitet af natrium-kaliumpumpen og andre transmembranpumper eller transportører, hvilket igen resulterer i cytotoksisk ødem og begrænset ekstracellulær diffusion . Desuden blev det antaget, at neuronal hyperexcitabilitet forårsager en energiubalance, som i sidste ende understøtter kortikal nekrose . I modsætning hertil kan der observeres normal eller endog øget diffusion (med en tilsvarende stigning i ADC-signalet) i subkortikale områder af læsionen, hvilket indikerer vasogent ødem . Gadoliniumforstærkning kan forekomme i MELAS-læsioner, hvilket afspejler en nedbrydning af blod-hjernebarrieren. Det er vigtigt, at nye læsioner, der udvikles i løbet af det kliniske forløb, typisk udviser lignende morfologiske træk som den første .
De billeddannende træk, der er diskuteret ovenfor, er ikke specifikke for MELAS, men kan hjælpe med at differentiere MELAS-læsioner fra hjernelæsioner af anden årsag, herunder subakut iskæmisk slagtilfælde, herpes encephalitis, progressiv multifokal leukoencephalopati (PML), vaskulitis og posterior reversibel encephalopati syndrom (PRES) (fig. 5). Herpes encephalitis kan f.eks. efterligne MELAS-læsioner, da den typisk påvirker både kortikale og subkortikale temporale områder bilateralt, og fordi læsionerne også kan udvise en kombination af begrænset kortikal diffusion og subkortikalt vasogent ødem . Imidlertid er “trinvis” progression af læsioner ualmindelig ved herpes encephalitis, og læsionerne er typisk placeret mesio-temporalt .
Billeddannelsesfund ved differentialdiagnoser i forbindelse med MELAS. Eksempler på FLAIR-, DWI- og ADC-billeder af sygdomme, der kan efterligne MELAS-læsioner på MRT, herunder herpes simplex encephalitis, posterior reversibel encephalopati syndrom (PRES), subakut territorialt iskæmisk slagtilfælde og rekanaliseret territorialt iskæmisk slagtilfælde, vises. Herpes simplex encephalitis kan efterligne mange MELAS MRI-fund, herunder kortikal begrænset diffusion (pil), subkortikalt vasogent ødem og lokal masseeffekt på FLAIR-billeder. Ikke desto mindre påvirker læsioner af herpes simplex encephalitis normalt mesiotemporale områder og spreder sig kontinuerligt. PRES-læsioner er typisk lokaliseret i occipital- og temporallapperne og viser subkortikalt vasogent ødem (cirkel). Subakut iskæmisk slagtilfælde er hyperintensivt på FLAIR, og diffusionen er begrænset, men læsionen er begrænset inden for et vaskulært område. I tilfælde af tidlig rekanalisering kan begrænsning af diffusion være begrænset til kortikale områder, men er normalt mere udtalt end i MELAS
PML er en anden differentialdiagnose, der præsenterer sig med FLAIR-hyperintense læsioner, der udvider sig kontinuerligt og centrifugalt uden at respektere vaskulære territorier . Kontrastforstærkning kan forekomme som tegn på immunkonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), og DWI kan igen afsløre både begrænset diffusion i kanten af PML-læsioner og hyperdiffusibilitet i centrum . I modsætning til MELAS er kortikale områder imidlertid typisk ikke påvirket ved PML, hvilket resulterer i en “flammelignende” form af subkortikale læsioner og en relativt god signalkontrast mellem læsionen og cortex . Desuden er PML-læsioner oftere placeret i de frontale og parietale lober eller infratentorialt og har ikke en fremtrædende masseeffekt .
En anden kamæleon, der efterligner MELAS-læsioner, er posterior reversibel encephalopati syndrom (PRES), der typisk viser vasogene ødemer i subkortikale områder i occipitale og temporale lober . Der anerkendes dog i stigende grad atypiske præsentationer af PRES, herunder læsioner med tegn på begrænset kortikal diffusion eller læsioner i andre hjerneområder . I disse tilfælde kan kliniske træk som f.eks. eksistensen af prædisponerende forhold eller symptomernes reversibilitet vise vejen til den korrekte diagnose.
Sluttelig kan apopleksi-lignende episoder i MELAS, som hos vores patient, fejldiagnosticeres som subakutte iskæmiske slagtilfælde. Cerebrale infarkter fremstår som FLAIR-hyperintense – og undertiden gadoliniumforstærkende – læsioner, der involverer den grå og hvide substans . Cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencephalopati (CADASIL) viser sig typisk med tilbagevendende subkortikale infarkter og progressive iskæmiske læsioner i den hvide substans, der overvejende rammer den forreste temporale pol. Selv om der er påvist kortikale mikroinfarkter, er makroskopiske kortikale infarkter sjældne i CADASIL . I betragtning af størrelsen af læsionerne hos vores patient ville man imidlertid forvente okklusion eller stenose af de relevante arterier. Endnu vigtigere er det, at MELAS-læsionen ikke er begrænset til vaskulære områder og kan, som beskrevet ovenfor, vise en kombination af forstærket og let begrænset diffusion. Begge træk er meget ualmindelige i subakutte iskæmiske infarkter.
Naturligvis skal de billeddannende træk ses i sammenhæng med det kliniske forløb, som adskiller sig markant mellem MELAS og nogle af de ovenfor nævnte årsager.
Den endelige diagnose hos vores patient blev bekræftet både ved histokemisk farvning af skeletmuskelbiopsi og ved molekylærgenetisk testning af mitokondrie-DNA.
De nuværende terapeutiske muligheder for MELAS er begrænset til tilskud af coenzym Q10, L-carnitin og L-arginin, en ikke-essentiel aminosyre, der er involveret i NO-syntese og endothelafhængig vaskulær afslapning, hvilket kan forklare dens fordel især i den akutte fase af sygdommen . Ikke desto mindre kan invaliditeten udvikle sig hurtigt, og resultatet er ofte dårligt.
Sammenfattende understreger dette MELAS-tilfælde med de første slagtilfælde-lignende episoder i en alder af 63 år vigtigheden af at overveje arvelige mitokondrielle sygdomme som en potentiel årsag til tilbagevendende atypiske slagtilfælde-lignende hændelser, hvis MRI-fund ikke stemmer overens med iskæmisk infarkt, selv hos voksne eller ældre patienter.