Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) er en integreret del af kemoterapieregimer til patienter med colorectal carcinom. Det kombineres oftest med enten 5-fluorouracil og leucovorin (FOLFIRI-regime) eller en platinforbindelse som f.eks. oxaliplatin (FOLFOX- og IROX-regimerne). I den tidlige fase af evalueringen af irinotecan blev hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet identificeret som de vigtigste dosisbegrænsende bivirkninger ved dette lægemiddel. Gastrointestinal toksicitet og den kombinerede forekomst af flere toksiciteter har været forbundet med dødsfald under en irinotecan-holdig behandling, hvilket understøtter vigtigheden af tidlig erkendelse og forebyggelse af disse bivirkninger . Selv om toksicitet fra irinotecan sandsynligvis afhænger af regimet, idet bolusbehandling med 5-fluorouracil muligvis udviser større toksicitet end infusionsterapier, forekommer hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet med alle regimer. Som med de fleste lægemidler er irinotecan-toksicitet korreleret med dosis og sandsynlig eksponering for lægemidlet . Selv om farmakokinetisk vurdering undertiden kan hjælpe med at forudsige toksicitet, som det er tilfældet med busulfan, er irinotecan’s farmakokinetiske adfærd også ret kompleks, selv om den er variabel. Irinotecan er primært et pro-drug, der hurtigt metaboliseres af ubiquitært udtrykt carboxylesterase til 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (også kendt som SN-38), som er en potent aktiv metabolit; SN-38 er imidlertid en lacton, der isomeriseres til sin åbne carboxylatform på en pH-afhængig måde med aktivitet kun af lactonformen. Da pH-værdien kan variere meget i væv, er evnen til at forudsige aktiv SN-38 på virkningsstedet ud fra blodkoncentrationer begrænset. Traditionel koncentrationsovervågning vil derfor sandsynligvis ikke være særlig nyttig for dette lægemiddel. SN-38 elimination sker overvejende via UDP-glucuronosyltransferase 1A (UGT1A) medieret konjugering og hepatisk elimination . Det blev tidligt erkendt, at glucuronidering korrelerede med risikoen for irinotecan-toksicitet . Disse resultater førte til undersøgelse af UGT1A-enzymer og irinotecan-toksicitet.
Faldrapporter om personer med Gilberts syndrom og alvorlig toksicitet understøttede forbindelsen mellem irinotecan-toksicitet og UGT1A-aktivitet , og aktiviteten af UGT1A1 som det vigtigste enzym, der er ansvarlig for glucuronidering af irinotecan, blev efterfølgende bekræftet . Den relativt almindelige UGT1A1∗28 allel, der er forbundet med nedsat aktivitet ved Gilberts syndrom, viste ændret glucuronidering in vivo, hvilket lagde grunden til flere undersøgelser, der evaluerede UGT1A1 genetik og irinotecan toksicitet. Flere undersøgelser i løbet af det seneste årti har klart bekræftet sammenhængen mellem homozygositet for UGT1A1∗28-allelen og irinotecan-induceret neutropeni. Hu et al. gennemgik dette vigtige emne . Sammenhængen med gastrointestinal toksicitet har været noget mindre klar, men en metaanalyse af 20 forsøg med i alt 1760 patienter viste, at risikoen for alvorlig diarré er signifikant forøget hos patienter, der er homozygote for UGT1A1∗28-allelen og får en højdosis irinotecan-regime . På baggrund af de foreliggende data opfordrede FDA til at ommærke irinotecan med en advarsel om indgivelse af irinotecan i standarddoser til patienter med UGT1A1∗28-allelen. Ikke desto mindre er det fortsat uklart, om sammenhængen mellem UGT1A1∗28 og toksicitet gælder for alle behandlingsregimer. En nyere undersøgelse af McLeod et al. af 520 patienter, der modtog IFL- (irinotecan + fluorouracil), FOLFOX- (fluorouracil + oxaliplatin) eller IROX- (irinotecan + oxaliplatin) regimer, viste en sammenhæng mellem UGT1A1∗28 homozygotitet og toksicitet; sammenhængen var dog kun statistisk signifikant i IROX-behandlingsgruppen . De fandt også et lavere samlet behandlingsrespons for patienter med UGT1A1∗28-allelen på IROX, hvilket tyder på, at UGT1A1∗28/∗28-patienter kan have en tendens til at blive underdoseret på dette regime. Denne og andre undersøgelser viser også, at en række polymorfismer i yderligere gener, såsom GSTM1, GSTP1 (gener, der kontrollerer aktiviteterne af glutathion S-transferaser i superfamilien af dimeriske fase II-metaboliske enzymer, der katalyserer konjugationen af reduceret glutathion med forskellige elektrofiliske forbindelser) og CYP3A5 var forbundet med toksicitet eller effektivitet af irinotecan-holdige regimer til behandling af kolorektalcarcinom, hvilket viser den potentielle kompleksitet af farmakogenetik for dette lægemiddel, der primært anvendes i kombination . UGT1A1∗28-polymorfismen er muligvis heller ikke nyttig i alle befolkninger, f.eks. i asiatiske befolkninger, hvor den sjældent findes. UGT1A1∗6, defineret af en separat ikke-synonym SNP i exon 1 af UGT1A1, er blevet observeret med en højere frekvens hos asiater, og denne allel udviser en lignende sammenhæng med irinotecan-toksicitet, hvilket illustrerer betydningen af befolkningsovervejelser i farmakogenetik .
Endeligt er en udfordring, som de fleste onkologer, der måtte forsøge at bruge UGT1A1 genetik til at justere irinotecan kemoterapi, står over for, at bestemme graden af dosisreduktion, der er sikker, men stadig vil være effektiv hos en individuel patient som f.eks. en homozygot UTG1A1∗28 bærer. Innocenti et al. har anbefalet en reduktion til 30 % af standarddosis irinotecan hos patienter, der bærer UGT1A1∗28/∗28-genotypen . Selv om dette kan give mindre toksicitet, er det uklart, om det også kan resultere i flere mislykkede behandlinger, da det ikke er alle patienter med UGT1A1∗28/∗28-genotypen, der udviser alvorlig toksicitet. To nylige fase I-dosiseskaleringsundersøgelser drevet af UGT1A1-genetik viser, at patienter, der bærer wild-type UGT1A1∗1-allelen (dvs. homozygoter og heterozygoter), kan tåle væsentligt højere doser irinotecan, som ligger et godt stykke over de nuværende standarddoser, der er fastsat før hensyntagen til genetiske faktorer . I betragtning af den etablerede sammenhæng mellem eksponering og effekt tyder disse farmakogenetisk styrede tilgange til dosering på, at der kan opnås større effekt med personlig dosering, men der er et stort behov for flere undersøgelser med andre regimer og randomisering baseret på genetik.