Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) ist ein wesentlicher Bestandteil von Chemotherapieschemata bei Patienten mit kolorektalem Karzinom. Am häufigsten wird es entweder mit 5-Fluorouracil und Leucovorin (FOLFIRI-Schema) oder einer Platinverbindung wie Oxaliplatin (FOLFOX- und IROX-Schema) kombiniert. Bei der Bewertung von Irinotecan in der frühen Phase wurden hämatologische und gastrointestinale Toxizität als die wichtigsten dosislimitierenden Nebenwirkungen dieses Arzneimittels ermittelt. Gastrointestinale Toxizität und das kombinierte Auftreten mehrerer Toxizitäten wurden mit Todesfällen unter einer Irinotecan-haltigen Therapie in Verbindung gebracht, was die Bedeutung einer frühzeitigen Erkennung und Prävention dieser unerwünschten Ereignisse unterstreicht. Während die Toxizität von Irinotecan wahrscheinlich vom Behandlungsschema abhängt, wobei die Bolustherapie mit 5-Fluorouracil im Vergleich zu Infusionsschemata eine potenziell höhere Toxizität aufweist, treten hämatologische und gastrointestinale Toxizität bei allen Schemata auf. Wie bei den meisten Arzneimitteln korreliert die Toxizität von Irinotecan mit der Dosis und der wahrscheinlichen Exposition gegenüber dem Arzneimittel. Während die pharmakokinetische Bewertung manchmal bei der Vorhersage der Toxizität helfen kann, wie bei Busulfan, ist das pharmakokinetische Verhalten von Irinotecan zwar variabel, aber auch ziemlich komplex. Irinotecan ist in erster Linie eine Pro-Droge, die von der ubiquitär exprimierten Carboxylesterase rasch zu 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin (auch bekannt als SN-38) metabolisiert wird, einem potenten aktiven Metaboliten; SN-38 ist jedoch ein Lacton, das sich pH-abhängig in seine offene Carboxylatform isomerisiert, wobei nur die Lactonform aktiv ist. Da der pH-Wert in den verschiedenen Geweben stark schwanken kann, ist es nur begrenzt möglich, aus den Blutkonzentrationen auf das aktive SN-38 am Wirkort zu schließen. Die herkömmliche Konzentrationsüberwachung ist daher bei diesem Arzneimittel wahrscheinlich nicht sehr hilfreich. Die Ausscheidung von SN-38 erfolgt vorwiegend über die durch die UDP-Glucuronosyltransferase 1A (UGT1A) vermittelte Konjugation und hepatische Ausscheidung. Schon früh wurde erkannt, dass die Glucuronidierung mit dem Risiko der Toxizität von Irinotecan korreliert. Diese Erkenntnisse führten zur Untersuchung der UGT1A-Enzyme und der Irinotecan-Toxizität.
Fallberichte von Personen mit Gilbert-Syndrom und schwerer Toxizität untermauerten den Zusammenhang zwischen Irinotecan-Toxizität und UGT1A-Aktivität, und die Aktivität von UGT1A1 als das für die Irinotecan-Glucuronidierung verantwortliche Hauptenzym wurde anschließend bestätigt. Das relativ häufig vorkommende UGT1A1∗28-Allel, das mit einer verminderten Aktivität beim Gilbert-Syndrom assoziiert ist, zeigte eine veränderte Glucuronidierung in vivo, was die Grundlage für mehrere Studien zur Bewertung der UGT1A1-Genetik und der Toxizität von Irinotecan bildete. In den letzten zehn Jahren haben mehrere Studien den Zusammenhang zwischen Homozygotie für das UGT1A1∗28-Allel und Irinotecan-induzierter Neutropenie eindeutig bestätigt. Hu et al. haben dieses wichtige Thema untersucht. Der Zusammenhang mit der gastrointestinalen Toxizität ist etwas weniger klar, aber eine Metaanalyse von 20 Studien mit insgesamt 1760 Patienten hat gezeigt, dass das Risiko für schweren Durchfall bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1∗28-Allel sind und eine hochdosierte Irinotecan-Behandlung erhalten, deutlich erhöht ist. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten regte die FDA an, die Kennzeichnung von Irinotecan zu ändern und eine Warnung vor der Verabreichung von Irinotecan in Standarddosen an Patienten mit dem UGT1A1∗28-Allel aufzunehmen. Es bleibt jedoch unklar, ob der Zusammenhang zwischen UGT1A1∗28 und Toxizität für alle Behandlungsschemata gilt. Eine kürzlich von McLeod et al. durchgeführte Studie mit 520 Patienten, die mit den Therapieschemata IFL (Irinotecan + Fluorouracil), FOLFOX (Fluorouracil + Oxaliplatin) oder IROX (Irinotecan + Oxaliplatin) behandelt wurden, zeigte einen Zusammenhang zwischen UGT1A1∗28-Homozygotie und Toxizität; allerdings war der Zusammenhang nur in der IROX-Behandlungsgruppe statistisch signifikant. Außerdem wurde bei Patienten mit dem UGT1A1∗28-Allel unter IROX ein geringeres Gesamtansprechen auf die Behandlung festgestellt, was darauf hindeutet, dass UGT1A1∗28/∗28-Patienten unter diesem Regime tendenziell unterdosiert werden könnten. Diese und andere Studien zeigen auch, dass eine Reihe von Polymorphismen in weiteren Genen wie GSTM1, GSTP1 (Gene, die die Aktivitäten der Glutathion-S-Transferasen-Superfamilie dimerer Phase-II-Stoffwechselenzyme kontrollieren, die die Konjugation von reduziertem Glutathion mit verschiedenen elektrophilen Verbindungen katalysieren) und CYP3A5 mit der Toxizität oder Wirksamkeit von Irinotecan-haltigen Therapien für das Kolorektalkarzinom in Verbindung gebracht wurden, Dies zeigt die potenzielle Komplexität der Pharmakogenetik für dieses Medikament, das in erster Linie in Kombination eingesetzt wird. Der UGT1A1∗28-Polymorphismus ist möglicherweise auch nicht in allen Populationen von Nutzen, z. B. in asiatischen Populationen, wo er selten vorkommt. UGT1A1∗6, definiert durch einen separaten nichtsynonymen SNP in Exon 1 von UGT1A1, wurde mit einer höheren Häufigkeit bei Asiaten beobachtet, und dieses Allel zeigt eine ähnliche Assoziation mit der Toxizität von Irinotecan, was die Bedeutung von Populationsüberlegungen in der Pharmakogenetik verdeutlicht.
Eine Herausforderung für die meisten Onkologen, die versuchen könnten, die UGT1A1-Genetik zur Anpassung der Irinotecan-Chemotherapie zu nutzen, besteht schließlich darin, den Grad der Dosisreduzierung zu bestimmen, der bei einem einzelnen Patienten wie einem homozygoten UTG1A1∗28-Träger sicher und dennoch wirksam ist. Innocenti et al. haben empfohlen, die Standarddosis von Irinotecan bei Patienten mit dem Genotyp UGT1A1∗28/∗28 auf 30 % zu reduzieren. Dies kann zwar zu einer geringeren Toxizität führen, es ist jedoch unklar, ob dies auch zu mehr Therapieversagen führen kann, da nicht jeder Patient mit dem Genotyp UGT1A1∗28/∗28 eine schwere Toxizität aufweist. Zwei kürzlich durchgeführte Phase-I-Dosiseskalationsstudien, die von der UGT1A1-Genetik beeinflusst wurden, zeigen, dass Patienten, die das UGT1A1∗1-Allel vom Wildtyp tragen (d. h. Homozygote und Heterozygote), wesentlich höhere Dosen von Irinotecan vertragen, die weit über den derzeitigen Standarddosen liegen, die vor der Berücksichtigung genetischer Faktoren festgelegt wurden. In Anbetracht des etablierten Zusammenhangs zwischen Exposition und Wirksamkeit lassen diese pharmakogenetisch geführten Dosierungsansätze vermuten, dass mit einer personalisierten Dosierung eine höhere Wirksamkeit erzielt werden kann, doch sind weitere Studien mit anderen Schemata und eine Randomisierung auf der Grundlage der Genetik dringend erforderlich.