MELAS-oireyhtymä ilmenee tyypillisesti ennen 40 vuoden ikää, ja sen oireisiin voi kuulua myös sydänlihassairaus, etenevä (molemminpuolinen) sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen , migreenin kaltainen päänsärky, toistuva oksentelu, perifeerinen neuropatia, oftalmoplegia, pigmentaarinen retinopatia, diabetes, hypoparatyreoosi, ataksia ja lyhytkasvuisuus . Aivohalvauksen kaltaisten kohtausten ensimmäisen kliinisen ilmaantumisen ikä MELASissa vaihtelee suuresti, mutta ensimmäiset kohtaukset ilmaantuvat yleensä ennen 40 vuoden ikää. Vaikka MELAS on harvinainen sairaus, tämä tapaus osoittaa, että kliiniset oireet ja kuvantamislöydökset voivat jäljitellä aivohalvausta, joka on yleisin akuutti aivosairaus. Tapauksemme opettavainen arvo piilee aivojen magneettikuvauksen erottelevissa löydöksissä, jotka ovat lopulta johtaneet oikeaan diagnoosiin.
Potilaallamme aivohalvauksen kaltaiset episodit ilmaantuivat ensimmäisen kerran 63 vuoden iässä, mikä on erittäin epätavallista MELASille. Itse asiassa löysimme kirjallisuudesta vain raportteja 21 potilaasta, joilla oireet alkoivat aikuisena (ikä > 50 vuotta), joista vain kahdeksan oli yli 60-vuotiaita ensimmäisten oireiden ilmaantuessa . Potilaallamme diagnosoitiinkin virheellisesti toistuvat aivohalvaukset, jotka olivat peräisin arterio-arteriaalisesta emboliasta. Taudinkulku, sairaushistoria, mitokondriaalisen enkefalomyopatian kliiniset ja parakliiniset oireet sekä selvät MR-kuvantamislöydökset olivat lopulta johtaneet MELAS-epäilyyn, joka vahvistettiin lihasbiopsialla ja molekyyligeneettisellä testillä.
Potilaan aiempi sairaushistoria ja kliiniset oireet, joihin kuului lyhytkasvuisuus, kuulon heikkeneminen, sydänlihastulehdus, diabeteksen kehittymättömyys, eräs vastasyntyneen lapsen kuolemantapaus ja kahdesti tapahtuneet keskenmenot, olivat viitteitä mitokondriopatiasta. Lisäksi potilaan sukuhistoriasta löytyi kaksi ensimmäisen asteen sukulaista, joilla oli mahdollisesti MELASin oligosymptomaattisia ilmenemismuotoja. Laboratoriolöydökset osoittivat seerumin ja CSF:n laktaatin sekä seerumin kreatiinikinaasin kohonneen. Lisäksi potilaalla oli selittämätöntä hyponatremiaa, joka on aiemmin yhdistetty MELASiin . SIADH tai munuaisten vajaatoiminta on todettu mahdollisiksi hyponatremian syiksi MELASissa . Potilaallamme epäilimme SIADH:n ja hypovolemian yhdistelmää. Lopulta taudinkulku, johon liittyi vaiheittain etenevä neurologinen heikkeneminen, joka johtui sarjoittaisista aivohalvauksen kaltaisista jaksoista, oli taudille tyypillinen.
Syytä erilaisten kliinisten fenotyyppien olemassaoloon, joilla on vaihteleva ilmenemisikä, ei täysin ymmärretä. MELASille on ominaista mitokondrioiden mutaatiokuorman suuri vaihtelevuus saman sairastuneen perheen eri yksilöissä, saman henkilön eri elimissä ja jopa saman elimen eri soluissa, mikä ilmiö tunnetaan nimellä heteroplasmia . Tämä selittää, miksi tauti, joka periytyy äidin kautta, voi jäädä huomaamatta sukuhistoriassa, miksi lihasbiopsia voi olla negatiivinen ja miksi kliininen oirekuva ei välttämättä korreloi verinäytteistä tai kudoksista saatujen molekyylilöydösten kanssa.
Potilaallamme aivojen magneettikuvauksessa tehdyt selvät löydökset herättivät ensimmäisenä epäilyn, että kyseessä on MELAS. MELAS-vauriot ovat tyypillisesti lokalisoituneet temporo-okcipitaaliselle aivokuorelle, ja ne voivat edetä ajan myötä ja laajentua viereisille alueille kunnioittamatta verisuonten valtimoiden reviirejä . Sekä harmaa että valkoinen aine ovat vaurioituneet, ja ne näkyvät hyperintensiivisinä FLAIR- tai T2w-kuvissa merkkinä turvotuksesta, joka voi johtaa voimakkaaseen paikalliseen massavaikutukseen.
Lisäksi DWI:llä voidaan erottaa erityyppiset turvotukset saman MELAS-vaurion sisällä, kuten potilaallamme tapahtui. DWI-hyperintensiivistä signaalia ja vastaavaa signaalin vähenemistä ADC-kartoissa voidaan havaita vaurion kortikaalisissa osissa, ja se merkitsee sytotoksista turvotusta . Huomattakoon, että diffuusiokyvyn väheneminen on melko lievää verrattuna akuuttiin iskemiaan, ja se ilmentää todennäköisesti solujen vähentynyttä energiatilaa . MELASissa, kuten muissakin mitokondriaalisissa enkefalomyopatioissa, hengitysketjun puutos, johon liittyy heikentynyt oksidatiivinen fosforylaatio ja ATP:n tuotanto, johtaa sellaisten kudosten toimintahäiriöön, joille on ominaista suuri hapetusmetabolian tarve, kuten sydän- ja luurankolihakset, kierteinen elin, aivot, ääreishermot ja verkkokalvo . Solujen energiavaje johtaa natrium-kaliumpumpun ja muiden transmembraanipumppujen tai -kuljettajien heikentyneeseen aktiivisuuteen, mikä puolestaan johtaa sytotoksiseen turvotukseen ja solunulkoisen diffuusion rajoittumiseen . Lisäksi oletettiin, että neuronien yliherkkyys aiheuttaa energian epätasapainon, joka lopulta tukee aivokuoren nekroosia . Sitä vastoin vaurion subkortikaalisilla alueilla voidaan havaita normaalia tai jopa lisääntynyttä diffuusiota (ja vastaavaa ADC-signaalin lisääntymistä), mikä viittaa vasogeeniseen turvotukseen . MELAS-vaurioissa voi esiintyä gadoliniumin voimistumista, mikä heijastaa veri-aivoesteen rikkoutumista. Tärkeää on, että kliinisen kulun aikana kehittyvillä uusilla leesioilla on tyypillisesti samanlaiset morfologiset piirteet kuin ensimmäisellä leesiolla .
Edellä kuvatut kuvantamispiirteet eivät ole spesifisiä MELAS-taudille, mutta ne voivat auttaa erottamaan MELAS-vauriot muista syistä johtuvista aivovaurioista, kuten subakuutista iskeemisestä aivohalvauksesta, herpesenkefaliitista, etenevästä monitumaisesta multifokaalisesta leukoenkefalopatiasta (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), vaskuriitista ja takimmaisesta reversiibelistä aivo- ja aivosähkötulehdusoireyhtymästä (PRES, posteriorinen reversiibeli enkefalomakioireyhtymä). Esimerkiksi herpesenkefaliitti voi jäljitellä MELAS-vaurioita, koska se vaikuttaa tyypillisesti molemmin puolin sekä kortikaalisiin että subkortikaalisiin temporaalisiin alueisiin ja koska vaurioissa voi myös esiintyä rajoitetun kortikaalisen diffuusion ja subkortikaalisen vasogeenisen ödeeman yhdistelmä. Vaurioiden ”vaiheittainen” eteneminen on kuitenkin harvinaista herpesenkefaliitissa, ja leesiot sijaitsevat tyypillisesti mesio-temporaalisesti .
Kuvantamislöydökset MELASin erotusdiagnoosissa. Näytetään esimerkinomaisia FLAIR-, DWI- ja ADC-kuvia sairauksista, jotka voivat jäljitellä MELAS-leesioita magneettikuvauksessa, mukaan lukien herpes simplex -enkefaliitti, posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES), subakuutti alueellinen iskeeminen aivohalvaus ja rekanalisoitu alueellinen iskeeminen aivohalvaus. Herpes simplex -enkefaliitti voi jäljitellä monia MELASin magneettikuvauslöydöksiä, mukaan lukien kortikaalinen rajoitettu diffuusio (nuoli), subkortikaalinen vasogeeninen ödeema ja paikallinen massavaikutus FLAIR-kuvissa. Herpes simplex -enkefaliitin vauriot vaikuttavat kuitenkin yleensä mesiotemporaalisiin alueisiin ja leviävät jatkuvasti. PRES-vauriot sijaitsevat tyypillisesti takaraivo- ja ohimolohkoissa, joissa on subkortikaalinen vasogeeninen ödeema (ympyrä). Subakuutti iskeeminen aivohalvaus on FLAIR-kuvauksessa hyperintensiivinen ja diffuusio on rajoittunut, mutta vaurio rajoittuu verisuonialueelle. Jos kyseessä on varhainen rekanalisaatio, diffuusion rajoittuminen voi rajoittua kortikaalisiin alueisiin, mutta se on yleensä voimakkaampaa kuin MELASissa
PML on toinen erotusdiagnoosi, jossa esiintyy FLAIR-hyperintensiivisiä leesioita, jotka laajenevat yhtäjaksoisesti ja sentrifugaalisesti kunnioittamatta vaskulaarisia alueita . Kontrastin voimistumista voi esiintyä merkkinä immuunirekonstituution tulehdusoireyhtymästä (IRIS), ja DWI voi jälleen paljastaa sekä rajoitetun diffuusion PML-leesioiden reunoilla että hyperdiffuusion keskellä . Toisin kuin MELASissa, PML:ssä aivokuoren alueet eivät kuitenkaan tyypillisesti ole vaurioituneet, mikä johtaa subkortikaalisten leesioiden ”liekkimäiseen” muotoon ja suhteellisen hyvään signaalikontrastiin leesion ja aivokuoren välillä . Lisäksi PML-vauriot sijaitsevat useammin otsa- ja parietaalilohkoissa tai infratentoriaalisesti, eikä niissä ole näkyvää massavaikutusta .
Toinen MELAS-vaurioita jäljittelevä kameleontti on posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES), jossa esiintyy tyypillisesti vasogeenista ödeemaa takaraivo- ja ohimolohkojen subkortikaalisilla alueilla . PRES:n epätyypillisiä ilmenemismuotoja tunnistetaan kuitenkin yhä useammin, mukaan lukien vauriot, joissa on merkkejä rajoitetusta aivokuoren diffuusiosta tai vaurioita muilla aivoalueilla . Näissä tapauksissa kliiniset piirteet, kuten altistavien olosuhteiden olemassaolo tai oireiden palautuvuus, voivat viitoittaa tietä oikeaan diagnoosiin.
Loppujen lopuksi, kuten potilaallamme, aivohalvauksen kaltaiset episodit MELAS-taudissa voidaan diagnosoida virheellisesti subakuuteiksi iskeemisiksi aivohalvauksiksi. Aivoinfarktit näkyvät FLAIR-hyperintensiivisinä – ja joskus gadoliniumia tehostavina – vaurioina, jotka koskevat harmaata ja valkoista ainetta . Aivojen autosomaalinen dominoiva arteriopatia, johon liittyy subkortikaalisia infarkteja ja leukoenkefalopatiaa (CADASIL), ilmenee tyypillisesti toistuvina subkortikaalisina infarkteina ja etenevinä iskeemisinä valkean aineen vaurioina, jotka kohdistuvat pääasiassa ohimolohkon etuosaan. Vaikka aivokuoren mikroinfarkteja on osoitettu, makroskooppiset aivokuoren infarktit ovat CADASILissa harvinaisia. Potilaamme vaurioiden koon vuoksi olisi kuitenkin odotettavissa, että asianomaiset valtimot olisivat tukkeutuneet tai ahtautuneet. Vielä tärkeämpää on, että MELAS-vaurio ei rajoitu verisuonialueisiin, vaan siinä voi esiintyä, kuten edellä on esitetty, tehostuneen ja lievästi rajoittuneen diffuusion yhdistelmä. Molemmat piirteet ovat erittäin harvinaisia subakuuteissa iskeemisissä infarkteissa.
Kuvantamispiirteitä on luonnollisesti tarkasteltava kliinisen kulun yhteydessä, joka eroaa huomattavasti MELASin ja joidenkin edellä lueteltujen syiden välillä.
Potilaamme lopullinen diagnoosi vahvistettiin sekä luurankolihasbiopsian histokemiallisella värjäyksellä että mitokondriaalisen DNA:n molekyyligeneettisellä tutkimuksella.
MELASin nykyiset hoitovaihtoehdot rajoittuvat koentsyymi Q10:n, L-karnitiinin ja L-arginiinin lisäravinteisiin, joka on ei-essentiaalinen aminohappo, joka osallistuu NO:n synteesiin ja endoteeliriippuvaiseen verisuonten relaksaatioon, mikä saattaa selittää sen hyödyn erityisesti taudin akuutissa vaiheessa . Siitä huolimatta invaliditeetti voi edetä nopeasti, ja lopputulos on usein huono.
Johtopäätöksenä tämä MELAS-tapaus, jossa ensimmäiset aivohalvauksen kaltaiset episodit ilmenivät 63-vuotiaana, korostaa, että on tärkeää harkita perinnöllisiä mitokondriosairauksia mahdollisena syynä toistuviin epätyypillisiin aivohalvauksen kaltaisiin tapahtumiin, jos magneettikuvauslöydökset eivät ole sopusoinnussa sepelvaltimotauti-infarktin kanssa edes aikuisilla tai iäkkäillä potilailla.