Irinotekaani
Irinotekaani (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) on olennainen osa solunsalpaajahoito-ohjelmia potilailla, joilla on paksusuolen karsinooma. Se yhdistetään tavallisimmin joko 5-fluorourasiilin ja leukovorinin (FOLFIRI-hoitoohjelma) tai platinayhdisteen, kuten oksaliplatiinin, kanssa (FOLFOX- ja IROX-hoitoohjelmat). Irinotekaanin varhaisvaiheen arvioinnissa todettiin, että hematologinen ja ruoansulatuskanavan toksisuus ovat tämän lääkkeen suurimmat annosta rajoittavat haittavaikutukset. Ruoansulatuskanavan toksisuus ja useiden toksisuuksien yhteisesiintyminen on yhdistetty kuolemantapauksiin irinotekaania sisältävien hoitojen yhteydessä, mikä tukee näiden haittavaikutusten varhaisen tunnistamisen ja ennaltaehkäisyn tärkeyttä. Vaikka irinotekaanin aiheuttama toksisuus riippuu todennäköisesti hoitomuodosta, ja bolus 5-fluorourasiilihoito on mahdollisesti toksisempi kuin infuusiohoito, hematologista ja ruoansulatuskanavan toksisuutta esiintyy kaikilla hoitomuodoilla. Kuten useimpien lääkkeiden kohdalla, irinotekaanin toksisuus korreloi annoksen ja todennäköisen lääkealtistuksen kanssa. Vaikka farmakokineettinen arviointi voi joskus auttaa toksisuuden ennustamisessa, kuten busulfaanin kohdalla, irinotekaanin farmakokineettinen käyttäytyminen on myös melko monimutkaista, vaikka se onkin vaihtelevaa. Irinotekaani on ensisijaisesti pro-lääke, joka metaboloituu nopeasti ubiikkisesti ilmentyvän karboksyyliesteraasin avulla 7-etyyli-10-hydroksikamptotetsiiniksi (tunnetaan myös nimellä SN-38), joka on voimakkaasti aktiivinen metaboliitti; SN-38 on kuitenkin laktoni, joka isomerisoituu pH-arvosta riippuvalla tavalla avoimeen karboksylaattimuotoonsa, jolloin vain laktonimuoto on aktiivinen. Ottaen huomioon, että pH voi vaihdella suuresti kudoksissa, kyky ennustaa aktiivista SN-38:a vaikutuskohdassa veren pitoisuuksien perusteella on rajallinen. Perinteinen pitoisuusseuranta ei siksi todennäköisesti ole kovin hyödyllinen tämän lääkkeen osalta. SN-38:n eliminaatio tapahtuu pääasiassa UDP-glukuronosyylitransferaasi 1A:n (UGT1A) välittämän konjugaation ja maksan kautta. Jo varhain todettiin, että glukuronidaatio korreloi irinotekaanin toksisuuden riskin kanssa. Nämä havainnot johtivat UGT1A-entsyymien ja irinotekaanin toksisuuden tutkimiseen.
Tapausselostukset henkilöistä, joilla oli Gilbertin oireyhtymä ja vakava toksisuus, tukivat irinotekaanin toksisuuden ja UGT1A:n aktiivisuuden yhteyttä, ja UGT1A1:n aktiivisuus irinotekaanin glukuronidaatiosta vastaavana pääasiallisena entsyyminä vahvistettiin myöhemmin . Suhteellisen yleinen UGT1A1∗28-alleeli, johon liittyy alentunut aktiivisuus Gilbertin oireyhtymässä, osoitti muuttunutta glukuronidaatiota in vivo, mikä loi pohjan useille tutkimuksille, joissa arvioitiin UGT1A1:n genetiikkaa ja irinotekaanin toksisuutta. Useat tutkimukset viime vuosikymmenen aikana ovat selvästi vahvistaneet UGT1A1∗28-alleelin homotsygoottiuden ja irinotekaanin aiheuttaman neutropenian välisen yhteyden. Hu et al. tarkastelivat tätä tärkeää aihetta . Yhteys ruoansulatuskanavan toksisuuteen on ollut jonkin verran epäselvempi, mutta meta-analyysi 20 tutkimuksesta, joihin osallistui yhteensä 1760 potilasta, osoitti, että vakavan ripulin riski on merkittävästi lisääntynyt potilailla, jotka ovat homotsygoottisia UGT1A1∗28-alleelin suhteen ja jotka saavat korkea-annoksista irinotekaanihoitoa . Käytettävissä olevien tietojen perusteella FDA kannusti lisäämään irinotekaanin pakkausmerkintöihin varoituksen, joka koskee irinotekaanin antamista vakioannoksina potilaille, joilla on UGT1A1∗28-alleeli. On kuitenkin edelleen epäselvää, koskeeko UGT1A1∗28:n ja toksisuuden välinen yhteys kaikkia hoito-ohjelmia. McLeodin ja muiden hiljattain tekemässä tutkimuksessa, johon osallistui 520 potilasta, jotka saivat IFL- (irinotekaani + fluorourasiili), FOLFOX- (fluorourasiili + oksaliplatiini) tai IROX- (irinotekaani + oksaliplatiini) hoito-ohjelmia, osoitettiin UGT1A1∗28-homotsygoottiuden ja toksisuuden välinen yhteys; yhteys oli kuitenkin tilastollisesti merkitsevä vain IROX-hoitoryhmässä. He havaitsivat myös alhaisemman kokonaishoitovasteen potilailla, joilla oli UGT1A1∗28-alleeli IROX-hoidossa, mikä viittaa siihen, että UGT1A1∗28/∗28-potilailla saattaa olla taipumus aliannostella tätä hoitoa. Tämä ja muut tutkimukset osoittavat myös, että useat polymorfismit muissa geeneissä, kuten GSTM1:ssä, GSTP1:ssä (geenit, jotka kontrolloivat glutationi-S-transferaasien superperheen dimeristen vaiheen II metabolisten entsyymien toimintaa, jotka katalysoivat pelkistyneen glutationin konjugaatiota erilaisten elektrofiilisten yhdisteiden kanssa) ja CYP3A5:ssä, liittyivät paksusuolen karsinoomaa sairastavien, irinotekaania sisältävien hoitojen toksisuuteen tai tehoon, mikä osoittaa farmakogenetiikan mahdollisen monimutkaisuuden tämän ensisijaisesti yhdistelmänä käytettävän lääkkeen osalta. UGT1A1∗28-polymorfismi ei myöskään välttämättä ole käyttökelpoinen kaikissa väestöissä, kuten aasialaisissa väestöissä, joissa sitä esiintyy harvoin. UGT1A1∗6, joka määritellään erillisellä ei-synonyymisellä SNP:llä UGT1A1:n eksonissa 1, on havaittu yleisemmin aasialaisilla, ja tällä alleelilla on samanlainen yhteys irinotekaanin myrkyllisyyteen, mikä havainnollistaa populaatiokohtaisten näkökohtien merkitystä farmakogenetiikassa .
Loppujen lopuksi useimpien onkologien, jotka saattavat yrittää käyttää UGT1A1-genetiikkaa irinotekaanin kemoterapian mukauttamiseen, haasteena on määritellä annoksen pienentämisen aste, joka on turvallinen mutta silti tehokas yksittäiselle potilaalle, kuten homotsygoottiselle UTG1A1∗28-kantajalle. Innocenti et al. ovat suositelleet irinotekaanin vakioannoksen pienentämistä 30 prosenttiin potilaille, joilla on UGT1A1∗28/∗28-genotyyppi . Vaikka tämä saattaa vähentää toksisuutta, on epäselvää, voiko se johtaa myös useampaan epäonnistuneeseen hoitoon, koska kaikilla potilailla, joilla on UGT1A1∗28/∗28-genotyyppi, ei esiinny vakavaa toksisuutta. Kaksi viimeaikaista UGT1A1-genetiikan perusteella tehtyä vaiheen I annoksen suurentamistutkimusta osoittavat, että potilaat, joilla on villityyppinen UGT1A1∗1-alleeli (eli homotsygootit ja heterotsygootit), voivat sietää huomattavasti suurempia irinotekaaniannoksia, jotka ylittävät reilusti nykyiset vakioannokset, jotka on määritetty ennen geneettisten tekijöiden huomioon ottamista. Kun otetaan huomioon altistumisen ja tehon vakiintunut yhteys, nämä farmakogeneettisesti ohjatut annostelumallit viittaavat siihen, että yksilöllisellä annostelulla voidaan saavuttaa suurempi teho, mutta lisää tutkimuksia muilla hoitomuodoilla ja genetiikkaan perustuvalla satunnaistamisella tarvitaan kipeästi.