Vakiintuneen käsityksen mukaan korkeampia elämänmuotoja säätelee ympäristön lämpötila, koska lähes kaikki biokemialliset prosessit ovat riippuvaisia lämpötilasta. Maapallon äärimmäiset ilman lämpötilat vaihtelevat -89,2 °C:sta (mitattu 21. heinäkuuta 1983 Wostockissa Etelämantereella) +58 °C:een (mitattu 13. syyskuuta 1922 Al Azizyahissa Libyassa). Näistä äärilämpötiloista huolimatta homeotermiset lajit, kuten ihminen, pystyvät autonomisten lämmönsäätelymekanismiensa ansiosta säätelemään ruumiinsa sisälämpötilaa kapealla 37 °C:n alueella. Kyky ylläpitää suhteellisen tasaista sisälämpötilaa on mahdollistanut sen, että homeotermiset eläimet ovat riippumattomia ympäristön lämpötilan vaihteluiden vaikutuksesta. Lisäksi homeotermisillä on kuvattu huomattavia sopeutumisia lämpöön ja kylmään. Lämpöön sopeutuminen tapahtuu muutamassa viikossa esimerkiksi yksinkertaisesti lisäämällä hikoilun määrää, mutta kylmään sopeutuminen tapahtuu vasta, kun on altistuttu kylmälle ympäristölle vuosien ajan. Kylmään sopeutumisen osalta parhaiten tutkittu populaatio ovat perinteiset korealaiset ja japanilaiset sukeltajat, joita kutsutaan nimellä Ama. Heidän sukellustyönsä aikana 10 °C:n kylmässä merivedessä on havaittu 37 °C:n ja 34,8 °C:n välisiä peräsuolen lämpötiloja (7). Kun fysiologi Suki Hong tutki näitä naisia 1960-luvun alussa, heidän perusaineenvaihduntansa oli talvikuukausina, jolloin he sukelsivat hyvin kylmässä vedessä, huomattavasti korkeampi kuin lämpimämpinä kuukausina havaitut arvot. Tämän kalorivajeen kompensoimiseksi ruoankulutus lisääntyi ~1000 kcal:lla verrattuna ei-sukeltajiin. Lisäksi värinänopeus kylmässä vedessä väheni sukeltamattomiin vertailunaisiin verrattuna. Kun Hong toisti tutkimuksensa 1990-luvulla, Ama ei kuitenkaan enää osoittanut lisääntynyttä aineenvaihduntakapasiteettia, koska (onneksi) he eivät enää sukeltaneet perinteisissä puuvillaisissa uimapuvuissaan, vaan heille oli hankittu märkäpuvut kylmäkuormituksen torjumiseksi.
Kylmäveristen eläinten, niin sanottujen poikilotermisten eläinten, ruumiinydinlämpötila riippuu ympäristön lämpötilasta. Poikilotermisillä eläimillä lämpötila on tärkein ympäristötekijä, joka ohjaa lajien levinneisyyttä. Poikilotermisillä vesieläimillä saavutetaan äärimmäisiä lämpötiloja. Teleostien alaluokkaan Nototheniodei kuuluva Etelämantereen kala on äärimmäinen stenotermi, joka elää Etelämantereen rannikon kylmissä, lämpöstabiileissa vesissä, joissa lämpötila vaihtelee +0,3 °C:n ja -1,86 °C:n välillä. Vuonna 1998 kuvattiin koloniassa elävä monisukasmato Alvinella pompejana, joka elää syvänmeren hydrotermisissä lämpötiloissa, jotka ovat yli +80 °C, ja jonka ruumiinpituuden lämpögradientti on 60 °C tai enemmän.
Vaikka lämpötilan muutoksiin sopeutumisen systeemiset mekanismit tunnetaan hyvin, solu- tai geneettisellä tasolla tapahtuvasta sopeutumisesta tiedetään paljon vähemmän. Solunäkökulmasta tarkasteltuna elämässä esiintyy suuria lämpötilavaihteluita jopa homeotermien elimistössä (kuva 1). Ihosta voidaan mitata jopa +45 °C:n lämpötiloja auringolle altistumisen aikana, mikä vastaa Saharan lämpötilaa. Myosyytit altistuvat jopa 40 °C:n lämpötiloille työlihaksessa. Alin ja korkein kehon sisälämpötila, joista selvittiin onnettomuuden aiheuttamassa hypotermiassa tai hypertermiassa, on ~30 °C ja ~43 °C. Nämä lämpötilat ovat kuitenkin korkeimmat. Lämpötilat aistitaan systeemisesti nisäkkäiden erikoistuneiden somatosensoristen neuronien kylmä- ja lämpöreseptorien kautta. Nämä reseptorit kuuluvat ohimenevien reseptoripotentiaalien ionikanavien perheeseen, jotka muuttavat lämpötilaärsykkeet sähköpotentiaaleiksi. Solutasolla jokainen solu pystyy kuitenkin reagoimaan lämpötilan muutokseen lisäämällä tai vähentämällä proteiinien tuotantoa. Sonna et al. (15) havaitsivat 227 ylössäätynyttä ja 168 alasäätynyttä geeniä (12 600 tutkitusta geenistä) käyttämällä chip array -menetelmää sen jälkeen, kun perifeerisen veren mononukleaarisia soluja oli altistettu 43 °C:lle 20 minuutin ajan. Osa näistä proteiineista, lämpösokkiproteiinit (HSP), on erikoistunut suojaamaan soluja lämmön aiheuttamilta vaurioilta. Samoin kuin spesifinen lämpövaste, jokainen solu kykenee tehostettuun kylmäsokkiproteiinien (CSP) tuotantoon vasteena lämpötilan laskulle.
KUVA 1. Kylmäsokkiproteiinien (HSP) tuotanto. Yleiskatsaus ihmisen ulkoisen ja sisäisen ympäristön merkityksellisiin lämpötiloihin. Vasen lämpömittari havainnollistaa ihmisen biosfäärin ympäristön lämpötiloja (ulkoinen miljöö) ja oikea lämpömittari havainnollistaa ihmiskehon lämpötilakenttää (sisäinen miljöö). Piirroksen oikeassa reunassa on kuvattu solutapahtumia, joiden on osoitettu tapahtuvan ilmoitetuissa lämpötiloissa in vitro.
Ritossa löysi HSP:t vuonna 1962 uraauurtavassa työssään. Nostettuaan lämpötilaa inkubaattorissa, jossa oli Drosophila-viljelmiä, hän havaitsi toukkien sylkirauhasissa huomattavia muutoksia kromosomipuffin eli polytene-kromosomien geenien aktiivisuuskuvioissa. Nykyään tiedetään hyvin, että vasteena moniin stressitekijöihin, kuten lämpöön, hapetusolosuhteisiin ja myrkyllisille yhdisteille altistumiseen, kaikki solut tuottavat yhteisen joukon HSP:tä. Näiden proteiinien nimi on kuitenkin peräisin ensimmäisestä laukaisevasta tekijästä (eli kuumuudesta), jonka todettiin lisäävän niiden synteesiä. HSP:iden lisääntynyt ilmentyminen välittyy useilla tasoilla: mRNA-synteesissä, mRNA:n stabiilisuudessa ja translaatiotehokkuudessa. Kokeet eri lajeilla ovat osoittaneet, että näiden proteiinien lisääntynyt ilmentyminen voi suojata organismia stressin aiheuttamilta vaurioilta. Lisäksi solut, joille on annettu ei-tappava HSP:tä aiheuttava esisokki, selviytyvät myöhemmin muuten tappavasta altistumisesta kohonneille lämpötiloille. HSP:iden ilmentymismallit ovat hämmästyttävän pitkälle säilyneitä eri lajien välillä. Näin ollen lämpösokkivasteen uskotaan olevan lähes universaali eliöissä. Kahdessa tapauksessa kaloista, jotka on altistettu kylmälle, lämpövakaalle ympäristölle (Hydra oligatis ja Trematomus bernacchii), ei kuitenkaan ole havaittu lämpösokkivastetta.
Lukuiset esimerkit osoittavat, että HSP:n ilmentyminen voi vaihdella ympäristölämpötilan mukaan ihmisillä huolimatta heidän kyvystään ylläpitää vakioitu ruumiin sisälämpötila. Lisääntynyttä HSP-synteesiä on havaittu in vivo rasituksen aikana sydänlihaksessa riippuen ympäristön lämpötilasta, joka vaikuttaa sydänlihaksen sopeutumiseen (6). Muutokset HSP72:n ilmentymisessä leukosyyteissä liittyvät sopeutumiseen liikuntaan korkeassa ympäristön lämpötilassa. HSP:iden merkitys ympäristön systeemiselle sopeutumiselle on osoitettu hyvin lähinnä poikilotermisillä eläimillä. Nämä tutkimukset osoittavat myös, että lämpötila, jossa HSP-geenit aktivoituvat, altistuu lämpöaklimatisaatiolle vuodenajan tai muiden ympäristön keskilämpötilan muutosten funktiona. Kaiken kaikkiaan HSP:t ovat kehittyneet yleisiksi stressin aiheuttamiksi proteiineiksi, jotka ylläpitävät solujen eheyttä (11). Tämä resistenssimekanismi ei kuitenkaan toteudu ainoastaan patofysiologisissa tilanteissa, vaan se on sopeutunut myös nisäkkäiden fysiologiassa, esimerkiksi keratinosyyttien tai munuaissolujen osmoottisessa resistenssissä, jossa fysiologiset osmoottiset olosuhteet (vastaavasti kosteuden muutoksen tai natriumkloridin/urean kertymisen kautta) johtavat HSP:iden lisääntyneeseen ilmentymiseen (2).
HSP:t ja molekulaariset chaperonit
Normaaleissa (stressittömissä) olosuhteissa molekulaariset chaperonit avustavat vastasyntetisoitujen proteiinien rutiininomaisessa taittumisessa ja lokeroitumisessa, ja ne osallistuvat myös moniin muihin solutoimintoihin. Lämpötilan tai muun stressin aikana lämpöindusoidut HSP:t sitoutuvat denaturoituneisiin proteiineihin ja estävät siten niiden aggregoitumisen ja auttavat niitä taittumaan uudelleen natiiviin, toiminnalliseen tilaan ympäristön lämpötilan palautumisen jälkeen. HSP:t on luokiteltu eukaryoottisoluissa niiden molekyylipainon mukaan. Tähän mennessä on tunnistettu kuusi HSP-perhettä (HSP100, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40 ja pienet HSP:t). Koska joidenkin HSP-perheiden jäsenten ilmentyminen lisääntyy glukoosin nälässä, näitä proteiineja kutsutaan glukoosisäädellyiksi proteiineiksi. Jotkin HSP:t, jotka löydettiin ensimmäisen kerran riippumatta niiden roolista stressiproteiineina (kuten ubikitiini tai αB-kristalliini), kantavat erityisiä nimiä. Taulukossa 1 on yleiskatsaus chaperoniproteiiniperheisiin sekä niiden rakenteeseen ja toimintaan. Erityisesti HSP90:llä ja HSP70:llä on tärkeä rooli solujen toiminnan ylläpitämisessä stressittömissä ja stressitilanteissa.
TAULUKKO 1. HSP90 koostuu kolmesta rakenteellisesta domeenista, jotka on tunnistettu proteolyyttisen pilkkomisen avulla. ~25 kDa:n NH2-terminaalinen domeeni on yhteydessä erittäin konservoituneeseen ~55 kDa:n COOH-terminaaliseen alueeseen varautuneella linkkerillä, jonka pituus ja koostumus vaihtelee lajien ja isoformien välillä. On kuvattu kaksi ATP:tä sitovaa taskua, joista toinen sijaitsee NH2-terminaalialueella ja toinen COOH-terminaalialueella. ATP:n sitoutuessa tai kuumuuden vaikutuksesta HSP90 siirtyy muodosta, jossa kaksi NH2-terminaalista domeenia ovat erillään dimeerissä, muotoon, jossa ne ovat assosioituneet toisiinsa, jolloin syntyy toroidinen dimeerirakenne. Tämän konformaatiomuutoksen uskotaan olevan vastuussa substraatin sitoutumisesta. HSP90 toimii ATP-riippuvaisena molekulaarisena chaperonina, joka osallistuu tuntemattoman määrän substraattiproteiinien, kuten steroidihormonireseptorien, proteiinikinaasien ja transkriptiotekijöiden, taittumiseen ja aktivoitumiseen (14). Näiden asiakasproteiinien kompleksin muodostaminen HSP90:n kanssa on edellytys niiden vakaudelle ja toimivuudelle. Näin ollen HSP90-perheeseen kuuluvat chaperonit ovat keskeisiä toimijoita solutapahtumissa, kuten DNA:n replikaatiossa, RNA:n transkriptiossa, proteiinien taittumisessa, kypsymisessä, translokaatiossa endoplasmisen retikulumin ja mitokondrioiden kalvojen läpi, proteolyysissä ja solun signaloinnissa. HSP90:llä on vahva spesifisyys asiakasproteiineilleen. HSP90 ei kuitenkaan yksin kykene edistämään minkään tunnetun substraattiproteiininsa taittumista ja/tai aktivoitumista. Täysi aktiivisuus edellyttää HSP90:n yhteistoimintaa muiden HSP:iden ja yhteiskaperonien kanssa. Progesteronireseptorin tapauksessa mukana on ainakin seitsemän muuta proteiinia (HSP70, Hip, Hop, immunofiliinit ja p23). Progesteronireseptorimallin perusteella substraatti kiertää varhaisen kompleksin (joka sisältää HSP70:n ja Hopin), välikompleksin (joka sisältää HSP70:n, Hopin ja HSP90-dimeerin) ja kypsän kompleksin (joka sisältää HSP90-dimeerin ja p23:n) välillä ATP:n hydrolyysin välttämättömyyden vallitessa. HSP90:n merkitys solutoiminnoille osoitetaan käyttämällä spesifisiä HSP90-antagonisteja, kuten geldanamysiiniä (GA), jotka valtaavat HSP90:n ATP:tä sitovan taskun ja estävät siten HSP90:n heterokompleksin kierron. GA:lla käsitellyissä soluissa esiintyy puutteita solujen kasvussa sekä proteiinikinaasien ja transkriptiotekijöiden stabiilisuudessa ja aktivoitumisessa (9). HSP90:n chaperonitoiminnan merkitystä solufysiologialle havainnollistaa parhaiten sen vuorovaikutus transkriptiotekijöiden kanssa. Koska HSP90 chaperonoi hapesta riippuvaisesta geeniekspressiosta vastaavaa transkriptiotekijää eli hypoksia-indusoituvaa tekijää-1α, GA:lla käsiteltyjen solujen fysiologinen vaste hapen jännityksen alenemiseen on heikentynyt.
HSP70-perhe
70 kda:n suuruiset lämpöshokkiin liittyvät valkuaisaineet muodostavat erittäin konservoituneiden molekulaaristen chaperonien suvun, jotka säätelevät proteiinien laskostumista normaaleissa ja stressitilanteissa (3). HSP70 on HSP90:n tavoin yksi runsaslukuisimmista näistä proteiineista, ja sen osuus solun kokonaisproteiinista on jopa 1-2 %. HSP70-proteiinit edistävät syntymässä olevien ketjujen taittumista ribosomeissa, proteiinien siirtymistä kalvojen läpi ja suojautumista korkeissa lämpötiloissa vuorovaikutuksen kautta paljastuneiden tai osittain taittuneiden proteiinien hydrofobisten pintojen kanssa. HSP70-proteiinit sisältävät kaksi domeenia, NH2-terminaalisen ATPaasidomeenin ja COOH-terminaalisen peptidejä sitovan domeenin. HSP70:n peptidiä sitova domeeni sitoo seitsemän jäännöstä sisältävää peptidiä laajennetussa konformaatiossa β-arkki- ja α-helikaalisen osa-alueen välissä. ATP:n sitoutumisen ATPaasidomeeniin uskotaan laukaisevan substraatin vapautumisen aiheuttamalla α-domeenin taipumisen ylöspäin joustavassa liitoskohdassa lähellä peptidin yli ulottuvan pitkän kierteiden keskikohtaa. HSP70-ko-kapersonien, kuten Hipin, Hopin, HSP40:n ja Bag-1:n, on osoitettu olevan tärkeässä roolissa HSP70:n aktiivisuuden ja proteiinien substraattispesifisyyden moduloinnissa. Hip on 50 kDa:n sytosoliproteiini, jonka havaittiin olevan vuorovaikutuksessa HSP70-perheen jäsenten ATPaasidomeenin kanssa ja tehostavan substraattivuorovaikutusta. Hop on ainutlaatuinen co-chaperoni, jolla on kyky olla vuorovaikutuksessa sekä HSP70- että HSP90-chaperonikoneiston kanssa eri järjestelmissä. HSP40:n ja ATP:n puuttuessa HSP70 sitoutuu ensisijaisesti peptideihin ja denaturoituneisiin proteiineihin. HSP40:n läsnä ollessa HSP70:llä on kuitenkin laajempi substraattispesifisyys. Bag-1 löydettiin alun perin Bcl-2-assosioituneena proteiinina. Sen lisäksi, että Bag-1 on vuorovaikutuksessa Bcl-2-proteiiniperheen antiapoptoottisten jäsenten kanssa, se on myös spesifisessä vuorovaikutuksessa HSP70:n kanssa. Stressitilanteissa voidaan havaita Bag-1-HSP70-kompleksien lisääntynyttä muodostumista. HSP70.1- tai HSP70.3-geenin kohdennettujen geenihäiriöiden tuottaminen korostaa HSP70:n merkitystä hankitun termotoleranssin ylläpitämisessä ja alentuneessa herkkyydessä lämmön aiheuttamalle apoptoosille (8).
HSP:t: solun lämpömittari
Indusoituvien HSP:iden ilmentymistä säätelevät lämpöshokkien transkriptiotekijät (heat shock transcription factors, HSFs) (13). Selkärankaisilla on tähän mennessä tunnistettu neljä erilaista HSF:ää. Useiden HSF:ien olemassaolo viittaa HSF:ien toiminnallisiin eroihin. Toisin kuin HSF1 ja HSF3, HSF2 ei aktivoidu vastauksena klassisiin stressiärsykkeisiin. HSF1:llä on kuitenkin tyypillisiä piirteitä stressin indusoituvuudesta, DNA:n sitoutumisesta, oligomerisaatiosta ja ydinalueen lokalisaatiosta vasteena ympäristöstressitekijöille, kuten kohonneille lämpötiloille ja altistumiselle kadmiumsulfaatille ja aminohappoanalogeille. Geeniekspression aikana lämpösokkigeenien transaktivaatio välittyy HSF1:n ja kaikkien HSP-geenien promoottorissa olevan lämpösokkielementin vuorovaikutuksesta. Stressittömissä lämpötiloissa HSF1 on sytosolissa inaktiivisena, monomeerisena proteiinina, johon HSP70 ja HSP90 ovat sitoutuneet (kuva 2). Lämpöshokin jälkeen HSP70 ja HSP90 rekrytoituvat sitomaan denaturoituneita proteiineja ja siten vapautuvat HSF1:stä. Sitoutumaton HSF1 lokalisoituu tumaan, trimeroituu ja saa DNA:ta sitovan kyvyn. HSF1 fosforyloidaan seriinijäännöksissä, minkä jälkeen HSP-geenit, mukaan lukien HSP70 ja HSP90, transaktivoituvat. Tämän jälkeen HSF1:n aktiivisuutta säädellään negatiivisesti lisäämällä äskettäin syntetisoitujen HSP70:n ja HSP90:n sitoutumista HSF1:een. Solujen lämpötilan aistimisen keskeinen prosessi on siis tasapaino vapaiden HSP:iden sitoutumisen välillä HSF1:een tai stressidensuroituneisiin proteiineihin.
KUVA 2. Solujen lämpötilan aistimisen keskeinen prosessi. Solujen lämpötilan aistiminen. Normotermisissä lämpötiloissa lämpösokkitranskriptiotekijä 1 (HSF1) sitoutuu lämpösokkiproteiini 70:een (HSP70). Lämpöaltistuksen jälkeen HSP70 rekrytoituu denaturoituneisiin proteiineihin, jolloin HSF1 jää ei-repressoituun konformaatioon. HSF trimerisoituu, fosforyloituu ja sitoutuu erityisiin lämpöshokkivaste-elementteihin lämpöindusoituvien geenien promoottorialueella. Tämän jälkeen lisääntynyt HSP70:n tuotanto johtaa HSF1:n aktiivisuuden negatiiviseen takaisinkytkentäsäätelyyn HSF1:n sitoutumisen kautta.
Solukuolema: apoptoosi ja nekroosi
Solujen altistaminen kuumuudelle voi johtaa apoptoosiin tai nekroosiin sovelletusta lämpötilasta riippuen. Mielenkiintoisinta on, että apoptoosin indusoimisen kynnyslämpötila solutasolla vastaa turvallisesti siedettävää ylempää systeemistä sisälämpötilaa ihmisillä. Nekroosin indusoimiseksi on in vitro käytettävä korkeampia lämpötiloja kuin apoptoosia aiheuttavat lämpötilat (10). Pienten HSP:iden tai indusoituvan HSP70:n ilmentymisen on osoitettu parantavan nisäkässolujen selviytymistä, kun ne altistuvat lukuisille erilaisille ärsykkeille, kuten kuumuudelle tai muunlaisille apoptoottisille stressiärsykkeille (1). Vaikka on oletettavaa, että antinekroottinen toiminta liittyy erityisesti HSP70:n ja HSP27:n chaperonitoimintaan, kummankin HSP:n antiapoptoottisen toiminnan tarkka mekanismi ei ole täysin selvä. Näyttää siltä, että HSP70:llä on useita mahdollisuuksia olla vuorovaikutuksessa apoptoottisten reittien kanssa. HSP70:n kerrotaan olevan vuorovaikutuksessa Apaf-1:n kanssa, mikä estää sen vuorovaikutuksen prokaspase-9:n kanssa ja lopulta kaspaasi-riippuvaisen apoptoosin. Hiljattain on osoitettu, että HSP70 osallistuu myös kaspaasista riippumattomiin apoptoositapahtumiin spesifisen vuorovaikutuksen kautta apoptoosia indusoivan tekijän kanssa, joka vapautuu mitokondrioista apoptoosiprosessin alkuvaiheessa.
Kylmäsokkivaste
Kylmästressi muuttaa solukalvojen lipidikoostumusta ja estää proteiinisynteesin nopeutta ja solujen proliferaatiota. CSP:ksi kutsuttu joukko proteiineja ilmentyy kuitenkin korkeammalla tasolla 32 °C:n lämpötilasta alkaen. Hypotermia indusoi RNA:ta sitovien proteiinien, kuten kylmäindusoituvan RNA:ta sitovan proteiinin (cold-inducible RNA-binding protein, CIRP), joka on ensimmäinen nisäkässoluissa tunnistettu CSP, ja RNA:ta sitovan motiiviproteiinin 3 ilmentymistä (4, 12). HSP:tä muistuttava CIRP ilmentyy myös 37 °C:n lämpötilassa ja sitä säännellään kehityksessä, ja se toimii mahdollisesti RNA-kapernaattorina. Nisäkässolujen solu- ja molekyylibiologia 32 °C:n lämpötilassa on uusi alue, jolla odotetaan olevan huomattavia vaikutuksia fysiologiaan esimerkiksi kiveksissä ja ihossa, joissa solujen lämpötilat ovat tyypillisesti 30-34 °C ja ~33 °C.
HSP:t ovat linkki ympäristölämpötilan ja solujen toiminnan välillä
HSP:t ja CSP:t ovat evolutiivisesti konservoitunein reaktio lämpötilanmuutoksiin. Vaikka proteiinit löydettiin jo kauan sitten ja niiden molekyylitoiminnot tunnetaan yhä paremmin, lämpötilan/HSP/CSP-välitteisten vaikutusten ja solutoimintojen välistä yhteyttä on tutkittu vähemmän. Solujen altistaminen kohonneille lämpötiloille vaikuttaa HSP:n ilmentymisen ja aktiivisuuden lisäksi myös HSP:iden vuorovaikutukseen kumppaniproteiinien kanssa. Esimerkiksi HSP90:n ilmentymisen ja aktiivisuuden lisääminen korotetuissa lämpötiloissa in vitro tai in vivo vaikuttaa transkriptiotekijöiden, kuten glukokortikoidireseptorin tai hypoksiaan indusoituvan tekijä-1α:n, vakauteen ja aktiivisuuteen. Ympäristön lämpötila vaikuttaa siten geeniekspressioon aluksi lämpöindusoituvien geenien suoran aktivaation kautta ja myöhemmin epäsuorasti muuttuneen HSP:n ilmentymisen ja aktiivisuuden kautta.
Tulevaisuuden näkymät
Lämpötilan muutosten vaikutuksen selvittämiseksi homeotermisessä kehossa solujen toimintaan ja geeniekspressioon tarvitaan lisätutkimuksia, sillä useimmissa in vitro -tutkimuksissa simuloidaan yksinkertaisesti kehon ydinlämpötilaa 37 °C:n lämpötilassa. Tämä lämpötila edustaa kuitenkin vain kehomme ydintä ja jättää huomiotta dynaamiset lämpötilamuutokset muissa osissa fysiologisissa ja patofysiologisissa olosuhteissa. Lämpötilan tarkan säätelyn merkitys homeotermisissä eläimissä käy parhaiten ilmi kiveksistä. Kivespussin lämpötilan (joka on normaalisti 30-34 °C) vähäisetkin kohoamiset ovat yhteydessä hedelmättömyyteen. Tämä johtuu osittain HSP90-proteiinien korkeammasta ilmentymisestä ja p53-välitteisestä solukuolemasta sekä vähentyneestä CSP:n ilmentymisestä. Tämä on luultavasti yksi dramaattisimmista esimerkeistä lämpötilaan sopeutumisen tarpeesta planeettamme ”hedelmöittämiseksi”.
- 1 Arrigo AP. sHsp as novel regulators of programmed cell death and tumorigenicity. Pathol Biol (Paris) 48: 280-288, 2000.
PubMed | ISI | Google Scholar - 2 Beck FX, Grunbein R, Lugmayr K ja Neuhofer W. Heat shock proteins and the cellular response to osmotic stress. Cell Physiol Biochem 10: 303-306, 2000.
Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar - 3 Boorstein WR, Ziegelhoffer T, and Craig EA. HSP70-monigeeniperheen molekulaarinen evoluutio. J Mol Evol 38: 1-17, 1994.
Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar - 4 Danno S, Nishiyama H, Higashitsuji H, Yokoi H, Xue JH, Itoh K, Matsuda T ja Fujita J. Lisääntynyt transkriptiotaso RBM3:lla, glysiinirikkaan RNA:ta sitovaan proteiiniperheeseen kuuluvan proteiinin RBM3:lla, vasteena kylmärasitukseen ihmisen soluissa. Biochem Biophys Res Commun 236: 804-807, 1997.
Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar - 6 Harris MB ja Starnes JW. Kehon lämpötilan vaikutukset liikuntaharjoittelun aikana sydänlihaksen sopeutumiseen. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: H2271-H2280, 2001.
Link | ISI | Google Scholar - 7 Hong SK, Lee CK, Kim JK, Song SH ja Kennie DW. Perifeerinen verenkierto ja lämpövirta korealaisilla sukeltajanaisilla. Fed Proc 28: 1143-1148, 1969.
Google Scholar - 8 Huang L, Mivechi NF ja Moskophidis D. Insights into regulation and function of the major stress-induced hsp70 molecular chaperone in vivo: analyysi hiiristä, joilla on kohdennettu hsp70.1- tai hsp70.3-geenin geenihäiriö. Mol Cell Biol 21: 8575-8591, 2001.
Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar - 9 Katschinski DM, Le L, Heinrich D, Wagner KF, Hofer T, Schindler SG ja Wenger RH. Hypoksia-indusoituvan tekijä-1a:n fosforyloimattoman muodon lämpöinduktio on riippuvainen lämpösokkiproteiini-90:n aktiivisuudesta. J Biol Chem 4: 9262-9267, 2002.
Google Scholar - 10 Katschinski DM, Robins HI, Schad M, Frede S ja Fandrey J. Role of tumor necrosis factor alpha in hyperthermia-induced apoptosis of human leukemia cells. Cancer Res 59: 3404-3410, 1999.
PubMed | ISI | Google Scholar - 11 Moseley PL. Lämpösokkiproteiinit ja koko organismin lämpösopeutuminen. J Appl Physiol 83: 1413-1417, 1997.
Link | ISI | Google Scholar - 12 Nishiyama H, Higashitsuji H, Yokoi H, Itoh K, Danno S, Matsuda T ja Fujita J. Cloning and characterization of human CIRP (cold-inducible RNA-binding protein) cDNA and chromosomal assignment of the gene. Gene 204: 115-120, 1997.
Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar - 13 Pirkkala L, Nykanen P ja Sistonen L. Lämpösokkitranskriptiotekijöiden roolit lämpösokkivasteen säätelyssä ja sen ulkopuolella. FASEB J 15: 1118-1131, 2001.
Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar - 14 Richter K ja Buchner J. Hsp90: chaperoning signal transduction. J Cell Physiol 188: 281-290, 2001.
Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar - 15 Sonna LA, Fujita J, Gaffin SL ja Lilly CM. Invited Review: Effects of heat and cold stress on mammalian gene expression. J Appl Physiol 92: 1725-1742, 2002.
Link | ISI | Google Scholar