Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) är en integrerad del av kemoterapieregimer för patienter med kolorektalcancer. Det kombineras oftast med antingen 5-fluorouracil och leucovorin (FOLFIRI-regimen) eller en platinaförening som oxaliplatin (FOLFOX- och IROX-regimerna). I den tidiga fasutvärderingen av irinotekan identifierades hematologisk och gastrointestinal toxicitet som de viktigaste dosbegränsande biverkningarna av detta läkemedel. Gastrointestinal toxicitet och kombinerad förekomst av flera toxiciteter har förknippats med dödsfall under en irinotekaninnehållande regim, vilket stöder vikten av tidig upptäckt och förebyggande av dessa biverkningar . Även om toxiciteten av irinotekan sannolikt beror på regimen, där bolusbehandling med 5-fluorouracil uppvisar potentiellt större toxicitet jämfört med infusionsregimer, förekommer hematologisk och gastrointestinal toxicitet med alla regimer. Som med de flesta läkemedel korrelerar irinotekan-toxicitet med dosen och den sannolika exponeringen för läkemedlet . Även om farmakokinetisk bedömning ibland kan bidra till att förutsäga toxicitet, som i fallet med busulfan, är irinotecans farmakokinetiska beteende, även om det är variabelt, också ganska komplext. Irinotekan är i första hand en pro-drog som snabbt metaboliseras av ubiquitärt uttryckt karboxylesteras till 7-etyl-10-hydroxycamptothecin (även känt som SN-38), som är en potent aktiv metabolit; SN-38 är dock en lakton som isomeriseras till sin öppna karboxylatform på ett pH-beroende sätt med aktivitet av endast laktonformen. Med tanke på att pH kan variera kraftigt i olika vävnader är förmågan att förutsäga aktiv SN-38 vid verkningsstället utifrån blodkoncentrationer begränsad. Traditionell koncentrationsövervakning är därför sannolikt inte till någon större hjälp för detta läkemedel. Eliminering av SN-38 sker huvudsakligen via UDP-glukuronosyltransferas 1A (UGT1A) medierad konjugering och hepatisk eliminering . Man insåg tidigt att glukuronidering korrelerade med risken för irinotekan-toxicitet . Dessa fynd ledde till att man undersökte UGT1A-enzymer och irinotekan-toxicitet.
Fallrapporter om individer med Gilberts syndrom och allvarlig toxicitet stödde sambandet mellan irinotekan-toxicitet och UGT1A-aktivitet , och aktiviteten hos UGT1A1 som det huvudsakliga enzym som ansvarar för glukuronidering av irinotekan bekräftades senare . Den relativt vanliga UGT1A1∗28-allelen som förknippas med minskad aktivitet vid Gilberts syndrom uppvisade förändrad glukuronidering in vivo, vilket banade väg för flera studier som utvärderade UGT1A1-genetik och irinotekan-toxicitet. Flera studier under det senaste decenniet har tydligt bekräftat sambandet mellan homozygositet för UGT1A1∗28-allelen och irinotekaninducerad neutropeni. Hu et al. granskade detta viktiga ämne . Sambandet med gastrointestinal toxicitet har varit något mindre tydligt, men en metaanalys av 20 studier med sammanlagt 1 760 patienter visade att risken för allvarlig diarré är signifikant ökad hos patienter som är homozygota för UGT1A1∗28-allelen och som får en högdos irinotekanregim . Baserat på tillgängliga data uppmuntrade FDA till ommärkning av irinotekan för att inkludera en varning om administrering av irinotekan i standarddoser till patienter med UGT1A1∗28-allelen. Det är dock fortfarande oklart om sambandet mellan UGT1A1∗28 och toxicitet gäller för alla behandlingsregimer. En nyligen genomförd studie av McLeod et al. av 520 patienter som fick IFL (irinotecan + fluorouracil), FOLFOX (fluorouracil + oxaliplatin) eller IROX (irinotecan + oxaliplatin) visade att det fanns ett samband mellan UGT1A1∗28-homozygotitet och toxicitet; sambandet var dock statistiskt signifikant endast i behandlingsgruppen med IROX . De fann också lägre total behandlingssvar för patienter med UGT1A1∗28-allelen på IROX, vilket tyder på att UGT1A1∗28/∗28-patienter kan ha en tendens att vara underdoserade på denna regim. Denna och andra studier visar också att ett antal polymorfismer i ytterligare gener, t.ex. GSTM1, GSTP1 (gener som kontrollerar aktiviteterna hos glutation S-transferaser i superfamiljen av dimeriska fas II-metaboliska enzymer som katalyserar konjugationen av reducerad glutation med olika elektrofila föreningar) och CYP3A5, var förknippade med toxicitet eller effekt av irinotekaninnehållande regimer för kolorektalcancer, Detta visar på den potentiella komplexiteten hos farmakogenetik för detta läkemedel som främst används i kombination. UGT1A1∗28-polymorfismen är kanske inte heller användbar i alla populationer, t.ex. i asiatiska populationer där den sällan förekommer. UGT1A1∗6, som definieras av en separat icke-synonym SNP i exon 1 av UGT1A1, har observerats med högre frekvens hos asiater, och denna allel uppvisar ett liknande samband med irinotekan-toxicitet, vilket illustrerar betydelsen av populationsöverväganden i farmakogenetiken .
Finalt sett är en utmaning som de flesta onkologer som kan försöka använda UGT1A1 genetik för att justera irinotekan kemoterapi står inför, att bestämma graden av dosreduktion som är säker men som fortfarande kommer att vara effektiv hos en enskild patient, t.ex. en homozygot UTG1A1∗28 bärare. Innocenti et al. har rekommenderat en minskning till 30 % av standarddosen irinotekan hos patienter som bär på genotypen UGT1A1∗28/∗28 . Även om detta kan ge mindre toxicitet är det oklart om det också kan leda till fler misslyckade behandlingar eftersom inte alla patienter med UGT1A1∗28/∗28-genotypen uppvisar allvarlig toxicitet. Två nyligen genomförda fas I-studier med doseskalering som drivs av UGT1A1-genetik visar att patienter som bär på UGT1A1∗1-allelen av vildtyp (dvs. homozygoter och heterozygoter) kan tolerera betydligt högre doser av irinotekan som ligger långt över de nuvarande standarddoser som fastställts innan hänsyn togs till genetiska faktorer . Med tanke på det etablerade sambandet mellan exponering och effekt tyder dessa farmakogenetiskt styrda metoder för dosering på att större effekt kan uppnås med personlig dosering, men fler studier med andra regimer och randomisering baserad på genetik behövs i högsta grad.