Irinotécan
L’irinotécan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) fait partie intégrante des régimes de chimiothérapie chez les patients atteints de carcinome colorectal. Il est le plus souvent associé soit au 5-fluorouracile et à la leucovorine (schéma FOLFIRI), soit à un composé du platine tel que l’oxaliplatine (schémas FOLFOX et IROX). L’évaluation des premières phases de l’irinotécan a identifié la toxicité hématologique et gastro-intestinale comme les principaux effets indésirables limitant la dose de ce médicament. La toxicité gastro-intestinale et l’apparition combinée de toxicités multiples ont été associées à des décès lors d’un traitement contenant de l’irinotécan, ce qui souligne l’importance de la reconnaissance précoce et de la prévention de ces effets indésirables. Bien que la toxicité de l’irinotécan dépende probablement du schéma thérapeutique, le traitement par bolus de 5-fluorouracile présentant une toxicité potentiellement plus importante que les schémas perfusés, la toxicité hématologique et gastro-intestinale survient avec tous les schémas. Comme pour la plupart des médicaments, la toxicité de l’irinotécan est en corrélation avec la dose et l’exposition probable au médicament. Si l’évaluation pharmacocinétique peut parfois aider à prédire la toxicité, comme dans le cas du busulfan, le comportement pharmacocinétique de l’irinotécan, bien que variable, est également assez complexe. L’irinotécan est principalement un pro-médicament qui est rapidement métabolisé par la carboxylestérase exprimée de façon ubiquitaire en 7-éthyl-10-hydroxycamptothécine (également connu sous le nom de SN-38), qui est un métabolite puissamment actif ; cependant, le SN-38 est une lactone qui s’isomérise en sa forme carboxylate ouverte d’une manière pH-dépendante avec une activité de la forme lactone uniquement. Étant donné que le pH peut varier considérablement dans les tissus, la capacité de prédire le SN-38 actif au site d’action à partir des concentrations sanguines est limitée. Il est donc peu probable que la surveillance traditionnelle des concentrations soit très utile pour ce médicament. L’élimination du SN-38 se fait principalement par conjugaison et élimination hépatique médiée par l’UDP-glucuronosyltransférase 1A (UGT1A). Il a été reconnu très tôt que la glucuronidation était liée au risque de toxicité de l’irinotécan. Ces résultats ont conduit à l’étude des enzymes UGT1A et de la toxicité de l’irinotécan.
Les rapports de cas de personnes atteintes du syndrome de Gilbert et d’une toxicité grave ont confirmé l’association de la toxicité de l’irinotécan et de l’activité de l’UGT1A, et l’activité de l’UGT1A1 en tant que principale enzyme responsable de la glucuronidation de l’irinotécan a été confirmée par la suite. L’allèle UGT1A1∗28, relativement courant et associé à une activité réduite dans le syndrome de Gilbert, a montré une altération de la glucuronidation in vivo, ouvrant la voie à plusieurs études évaluant la génétique de l’UGT1A1 et la toxicité de l’irinotécan. De multiples études au cours de la dernière décennie ont clairement confirmé l’association entre l’homozygotie pour l’allèle UGT1A1∗28 et la neutropénie induite par l’irinotécan. Hu et al. ont passé en revue ce sujet important. L’association avec la toxicité gastro-intestinale a été un peu moins claire, mais une méta-analyse de 20 essais totalisant 1760 patients a démontré que le risque de diarrhée sévère est significativement augmenté chez les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1∗28 et recevant un régime d’irinotécan à haute dose . Sur la base des données disponibles, la FDA a encouragé le réétiquetage de l’irinotécan afin d’inclure un avertissement concernant l’administration d’irinotécan à des doses standard aux patients porteurs de l’allèle UGT1A1∗28. Néanmoins, on ne sait toujours pas si l’association entre l’UGT1A1∗28 et la toxicité s’applique à tous les régimes de traitement. Une étude récente de McLeod et al. portant sur 520 patients recevant les schémas IFL (irinotécan + fluorouracile), FOLFOX (fluorouracile + oxaliplatine) ou IROX (irinotécan + oxaliplatine) a démontré une association entre l’homozygotie UGT1A1∗28 et la toxicité ; cependant, l’association n’était statistiquement significative que dans le groupe de traitement IROX. Ils ont également constaté une réponse globale au traitement plus faible chez les patients présentant l’allèle UGT1A1∗28 sous IROX, ce qui suggère que les patients UGT1A1∗28/∗28 peuvent avoir tendance à être sous-dosés sous ce régime. Cette étude et d’autres démontrent également qu’un certain nombre de polymorphismes dans des gènes supplémentaires, tels que GSTM1, GSTP1 (gènes contrôlant les activités des glutathion S transférases superfamille d’enzymes métaboliques dimériques de phase II qui catalysent la conjugaison du glutathion réduit avec divers composés électrophiles) et CYP3A5 étaient associés à la toxicité ou à l’efficacité des régimes contenant de l’irinotécan pour le carcinome colorectal, démontrant la complexité potentielle de la pharmacogénétique pour ce médicament qui est principalement utilisé en association . Le polymorphisme UGT1A1∗28 peut également ne pas être utile dans toutes les populations, comme dans les populations asiatiques où il est rarement présent. L’UGT1A1∗6, défini par un SNP non-synonyme distinct dans l’exon 1 de l’UGT1A1, a été observé avec une fréquence plus élevée chez les Asiatiques, et cet allèle présente une association similaire avec la toxicité de l’irinotécan, illustrant l’importance des considérations de population en pharmacogénétique .
Enfin, un défi auquel sont confrontés la plupart des oncologues qui pourraient tenter d’utiliser la génétique de l’UGT1A1 pour ajuster la chimiothérapie à l’irinotécan est de déterminer le degré de réduction de la dose qui est sûr mais qui sera toujours efficace chez un patient individuel tel qu’un porteur homozygote de l’UTG1A1∗28. Innocenti et al. ont recommandé une réduction à 30% de la dose standard d’irinotécan chez les patients porteurs du génotype UGT1A1∗28/∗28 . Bien que cela puisse produire moins de toxicité, il n’est pas clair si cela peut également entraîner un plus grand nombre d’échecs thérapeutiques puisque tous les patients porteurs du génotype UGT1A1∗28/∗28 ne présentent pas une toxicité sévère. Deux études récentes de phase I sur l’augmentation de la dose en fonction de la génétique de l’UGT1A1 démontrent que les patients porteurs de l’allèle UGT1A1∗1 de type sauvage (c’est-à-dire homozygotes et hétérozygotes) peuvent tolérer des doses d’irinotécan nettement plus élevées que les doses standard actuelles établies avant la prise en compte des facteurs génétiques . Compte tenu de la relation établie entre l’exposition et l’efficacité, ces approches de dosage guidées par la pharmacogénétique suggèrent qu’une plus grande efficacité peut être obtenue avec un dosage personnalisé, mais d’autres études avec d’autres régimes et une randomisation basée sur la génétique sont cruellement nécessaires.