A négy mismatch repair (MMR) génben található szomatikus mutációk (SM) száma és a mikroszatellita instabilitás (MSI) fenotípus közötti kapcsolatot értékelő vizsgálat eredményei szerint a DNS-javító génekben található specifikus mutációk a fiatalabb életkorral, valamint bizonyos ráktípusokkal állnak összefüggésben. A kutatók az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2018. évi éves ülésén, amelyet június 1-5. között tartottak Chicagóban, az Egyesült Államokban.
A DNS-javító mechanizmusokat megzavaró szomatikus mutációk (SM) gyakran kimutathatók a rákban. A mismatch repair (MMR) génekben, köztük az MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 génekben található SM hozzájárulnak az MMR hiányához, ami a mutáció felhalmozódásához vezet a sejtben és az MSI fenotípushoz.
A DNS-javító génekben található mutációk különböző tumortípusokra meghatározott gyakorisága
A MSI olyan genomikai marker, amely a daganatsejt sérült DNS javítására való képességének hibáját jelzi. Az MMR gén bi-allelikus SM-jei (bSM) ismertek, amelyek MMR-hiányt okoznak vastagbél- és endometriumrákban. Az MMR gének monoallélikus SM (mSM) és bSM gyakoriságát azonban más és más daganatokban nem írták le jól az MMR gén mSM és bSM klinikai vagy molekuláris korrelációit.
Ezért Joseph Nicholas Bodor (Fox Chase Cancer Centre, Philadelphia, USA) és munkatársai a Caris Life Sciences adatbázisában szereplő 24 223 olyan tumormintát értékeltek következő generációs szekvenálással (NGS; Illumina NextSeq 592 génpanel), amelyek egy vagy több MMR-gén SM-jét hordozzák.
A kutatók az mSM vagy bSM összefüggését is meghatározták a klinikai tényezőkkel, valamint az MSI-vel, a tumor mutációs terhével (TMB), továbbá vizsgálták a nem MMR DNS-javító útvonalakban lévő SM-eket. Az összefüggéseket Fisher egzakt tesztjével és logisztikus regresszióval vizsgálták.
A beteg fiatalabb életkora a bSM MMR-mutációkhoz társult
A kutatók megállapították, hogy a daganatok közül470-ben ≥1 SM volt; ezek közül 80-ban volt bSM egy MMR-génen belül. A legnagyobb gyakorisággal (46) az MSH6 génben találtak bSM-et. A bSM az MSH6-ban elsősorban az F1088fs-ben, egy kódoló mikroszatelliten rekurrens SM-nek volt köszönhető.
A bSM és a klinikai jellemzők kapcsolatának értékelése azt mutatta, hogy a bSM-mel rendelkező tumorok gyakrabban fordultak elő fiatalabb betegeknél, akiknek a középső életkora 57,5 év volt (medián 57.5 év bSM versus 63 év mSM; p = 0,003).
A kétpárhuzamos (bSM) MMR génmutációk ezen kívül magas TMB-vel, valamint több mutációval társultak a nem MMR DNS-javító génekben, beleértve a nukleotid-kivágásjavító és a homológ rekombinációs (HR) génekben, például a BRCA1/2-ben. Azt találták, hogy a bSM magas TMB-vel (p < 0,001), a nukleotid exzíziós javító génekben lévő SM-mutációkkal (p = 0,003) és a HR-génekkel (p = 0,01), például az ATM-mel, ahol 470-ből 62 (13,2%) tumor tartalmazott bSM-et. A bSM a BRCA1 és 2 génekkel is összefüggött, 470-ből 91 (19.4%) tumorban volt bSM.
Egyetlen gén szintjén az MSH2 (p = 0,001) és az MSH6 (p = 0,01) monoallelikus (mSM) pozitívan társult a TMB-vel, de fordítottan a PMS2-vel (p < 0,001).
MSI csak az MLH1 (p < 0,001) mSM-hez társult. Továbbá a HR-génekben lévő SM-ek az MLH1, MSH2 és MSH6 mSM-hez társultak (mind p < 0,01), de a nukleotid-kivágási javító génekben lévő SM-ek csak az MSH6 mSM-hez társultak (p = 0,004).
Az SM-ek tumortípusonkénti elemzése azt mutatta, hogy az endometrium (n = 84), a kolorektális (n = 90) és a tüdőrák (n = 45) esetében az mSM gyakori. Az MMR bSM gyakorisága a daganat szövettana szerint a következő megoszlást mutatta: endometriumrák (n = 34), kolorektális rák (n = 21), petefészekrák (n = 14) és egyéb. A bSM gyakoriságában baloldali (30%) versus jobboldali (12,5%) vastagbélrákban nem volt különbség (p = 0,10).
a bSM szinte teljes mértékben a Lynch-szindróma spektrumú daganatokra korlátozódik
Majdnem minden kétpólusú MMR szomatikus mutációt (98%) a Lynch-szindróma spektrumába tartozó daganatokban találtak, amelyek az örökletes nem polipozitású kolorektális rákok és az örökletes kolorektális rák leggyakoribb formája. A Lynch-szindrómás daganatokat leggyakrabban fiatalabbaknál diagnosztizálják.
A tanulmány korlátai
A szerzők rámutattak, hogy a tanulmánynak vannak korlátai: nincsenek párosított csíravonal adatok, ezért nem tudni, hogy a megfigyelt szomatikus mutációk a csíravonalban is megtalálhatók-e, bár az azonosított mutációk egy részéről csíravonalas sorozatokban már beszámoltak. A bSM-ekről azt feltételeztük, hogy transzban vannak, mivel nagyon kicsi a valószínűsége annak, hogy két patogén mutáció ugyanazon az MMR gén allélon található. Heterozigozitásvesztés-vizsgálatokat nem végeztek. Egyéni szintű családtörténeti adatok vagy kezelési adatok nem állnak rendelkezésre.
Következtetések
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MMR gén mSM különböző tumortípusokban fordul elő, de a bSM szinte kizárólag Lynch-szindrómás tumorokban fordul elő.
A szerzők számára az mSM előfordulása a fiatalabb korú betegek tumoraiban azt sugallta, hogy a csíravonal mutációk megelőzhetnek egyes bSM eseményeket.
A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az MMR génmutációk számának és a magas TMB, MSI-H és nem-MMR DNS-javító génmutációknak a megfigyelt összefüggése a DNS-javítás hiányának kaszkádhatására utal, és lehetséges kezelési célpontokat tár fel.
Tájékoztatás
A vizsgálatban használt tumorbankot a Paris Life Sciences bocsátotta rendelkezésre.