Irinotekán
Az irinotekán (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) a vastagbélrákos betegek kemoterápiás kezelésének szerves része. Leggyakrabban 5-fluorouracillal és leukovorinnal (FOLFIRI-kezelés) vagy platinavegyülettel, például oxaliplatinnal (FOLFOX- és IROX-kezelés) kombinálják. Az irinotekán korai fázisú értékelése a hematológiai és a gasztrointesztinális toxicitást azonosította e gyógyszer fő dóziskorlátozó mellékhatásaként. A gasztrointesztinális toxicitás és a több toxicitás együttes előfordulása az irinotekán-tartalmú kezelési séma halálesetekkel járt, ami alátámasztja e mellékhatások korai felismerésének és megelőzésének fontosságát . Bár az irinotekán toxicitása valószínűleg a kezelési sémától függ, a bolus 5-fluorouracil terápia potenciálisan nagyobb toxicitást mutat az infúziós kezelési sémákhoz képest, a hematológiai és gasztrointesztinális toxicitás minden kezelési séma esetén előfordul. Mint a legtöbb gyógyszer esetében, az irinotekán toxicitása a dózissal és a gyógyszer valószínű expozíciójával korrelál. Bár a farmakokinetikai értékelés néha segíthet a toxicitás előrejelzésében, mint például a busulfan esetében, az irinotekán farmakokinetikai viselkedése, bár változó, szintén meglehetősen összetett. Az irinotekán elsősorban egy pro-drog, amelyet az ubiquitikusan expresszálódó karboxilészteráz gyorsan metabolizál 7-etil-10-hidroxikamptotecinre (más néven SN-38), amely egy potenciálisan aktív metabolit; az SN-38 azonban egy lakton, amely pH-függő módon izomerizálódik a nyílt karboxilát formájává, és csak a laktonforma aktivitása érvényesül. Tekintettel arra, hogy a pH a szövetekben nagymértékben változhat, a vérkoncentrációból csak korlátozottan lehet megjósolni, hogy az SN-38 aktív-e a hatás helyén. A hagyományos koncentrációfigyelés ezért nem valószínű, hogy nagyon hasznos lenne ennél a gyógyszernél. Az SN-38 eliminációja túlnyomórészt az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A (UGT1A) által közvetített konjugáción és hepatikus elimináción keresztül történik. Korán felismerték, hogy a glükuronidáció összefügg az irinotekán toxicitásának kockázatával . Ezek a megállapítások az UGT1A enzimek és az irinotekin toxicitás vizsgálatához vezettek.
A Gilbert-szindrómában és súlyos toxicitásban szenvedő egyénekről szóló esetjelentések alátámasztották az irinotekin toxicitás és az UGT1A aktivitás összefüggését , és az UGT1A1 mint az irinotekin glükuronidációjáért felelős fő enzim aktivitását később megerősítették . A viszonylag gyakori UGT1A1∗28 allél, amely a Gilbert-szindrómában csökkent aktivitással társul, in vivo megváltozott glükuronidációt mutatott, ami megalapozta az UGT1A1 genetikáját és az irinotekin toxicitását vizsgáló számos tanulmányt. Az elmúlt évtizedben több vizsgálat is egyértelműen megerősítette az UGT1A1∗28 allél homozigozitása és az irinotecan által kiváltott neutropenia közötti összefüggést. Hu és munkatársai áttekintették ezt a fontos témát . A gasztrointesztinális toxicitással való összefüggés valamivel kevésbé volt egyértelmű, de egy 20, összesen 1760 beteget vizsgáló vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy a súlyos hasmenés kockázata jelentősen megnövekedett azoknál a betegeknél, akik homozigóta az UGT1A1∗28 allél tekintetében, és nagy dózisú irinotekin kezelésben részesülnek . A rendelkezésre álló adatok alapján az FDA ösztönözte az irinotekán újracímkézését, hogy figyelmeztetést tartalmazzon az irinotekán standard dózisban történő adagolására vonatkozóan az UGT1A1∗28 alléllal rendelkező betegek esetében. Mindazonáltal továbbra sem világos, hogy az UGT1A1∗28 és a toxicitás közötti összefüggés minden kezelési sémára vonatkozik-e. McLeod és munkatársai nemrégiben 520, IFL (irinotecan + fluorouracil), FOLFOX (fluorouracil + oxaliplatin) vagy IROX (irinotecan + oxaliplatin) kezelési sémában részesülő betegen végzett vizsgálata kimutatta az UGT1A1∗28 homozigozitás és a toxicitás közötti összefüggést; az összefüggés azonban csak az IROX kezelési csoportban volt statisztikailag szignifikáns. Azt is megállapították, hogy az UGT1A1∗28 alléllal rendelkező betegeknél az IROX-kezelésre adott válasz összességében alacsonyabb volt, ami arra utal, hogy az UGT1A1∗28/∗28 betegek hajlamosak lehetnek az aluldozírozásra ennél a kezelésnél. Ez a tanulmány és mások azt is kimutatták, hogy számos polimorfizmus további génekben, például a GSTM1, GSTP1 (a glutation-S-transzferázok szupercsaládjába tartozó dimer II. fázisú metabolikus enzimek, amelyek katalizálják a redukált glutation konjugációját különböző elektrofil vegyületekkel) és a CYP3A5 gének aktivitását szabályozó génekben is összefüggésbe hozható az irinotekán-tartalmú, vastagbélrák kezelésére alkalmazott kezelések toxicitásával vagy hatékonyságával, bizonyítva ezzel az elsősorban kombinációban alkalmazott gyógyszer farmakogenetikájának lehetséges összetettségét. Az UGT1A1∗28 polimorfizmus sem biztos, hogy minden populációban hasznos, például az ázsiai populációkban, ahol ritkán fordul elő. Az UGT1A1∗6, amelyet egy különálló, nem szinonim SNP határoz meg az UGT1A1 1. exonjában, nagyobb gyakorisággal figyelhető meg ázsiaiakban, és ez az allél hasonló összefüggést mutat az irinotekán toxicitással, ami a farmakogenetikában a populációs szempontok fontosságát mutatja .
Végezetül, a legtöbb onkológusnak, aki megpróbálja az UGT1A1 genetikát felhasználni az irinotecan kemoterápia beállításához, azzal a kihívással kell szembenéznie, hogy meghatározza a dóziscsökkentés azon mértékét, amely biztonságos, de még mindig hatékony egy egyéni beteg, például egy homozigóta UTG1A1∗28 hordozó esetében. Innocenti és munkatársai az UGT1A1∗28/∗28 genotípust hordozó betegek esetében az irinotekán standard dózisának 30%-ra történő csökkentését javasolták. Bár ez kevesebb toxicitást eredményezhet, nem világos, hogy ez több sikertelen terápiát is eredményezhet-e, mivel nem minden UGT1A1∗28/∗28 genotípusú betegnél jelentkezik súlyos toxicitás. Az UGT1A1 genetika által vezérelt két nemrégiben végzett I. fázisú dózisemelési vizsgálat azt mutatja, hogy a vad típusú UGT1A1∗1 allélt hordozó betegek (azaz a homozigóták és heterozigóták) lényegesen nagyobb irinotekán-dózisokat képesek tolerálni, amelyek jóval meghaladják a genetikai tényezők figyelembevétele előtt megállapított jelenlegi standard dózisokat . Tekintettel az expozíció és a hatásosság között megállapított összefüggésre, ezek a farmakogenetikusan irányított adagolási megközelítések azt sugallják, hogy személyre szabott adagolással nagyobb hatásosság érhető el, de további vizsgálatokra van szükség más sémákkal és a genetikán alapuló randomizációval.
.