Disturbi tiroidei indotti dall’amiodarone: una revisione clinica | Postgraduate Medical Journal

Tirotossicosi indotta dall’amiodarone

La tireotossicosi indotta dall’amiodarone (AIT) si verifica nel 2-12% dei pazienti in trattamento cronico con amiodarone. Alcuni studi indicano che l’incidenza varia a seconda dell’apporto dietetico di iodio nella popolazione; l’AIT prevale nelle aree a basso apporto di iodio (per esempio, l’Europa centrale) ed è piuttosto rara nelle aree ricche di iodio (per esempio, Nord America e Regno Unito).371129 Tuttavia, in uno studio olandese che ha coinvolto soggetti eutiroidei che vivevano in un’area con un apporto moderatamente sufficiente di iodio, l’incidenza di AIT era doppia rispetto all’AIH.30 Come per l’ipotiroidismo, non c’è relazione tra la dose giornaliera o cumulativa di amiodarone e l’incidenza di tireotossicosi.

In pazienti con preesistenti anomalie tiroidee, si ritiene che la tireotossicosi derivi da un’eccessiva sintesi di ormone tiroideo indotta dallo iodio (AIT di tipo I). La sua patogenesi è legata agli effetti del sovraccarico di iodio sulle ghiandole tiroidee anormali, come il gozzo nodulare, il nodulo autonomo o la malattia di Graves latente. A causa di alterazioni nei meccanismi autoregolatori intrinseci che regolano la gestione dello iodio tiroideo, l’ipertiroidismo si verifica in presenza di un eccesso di iodio in individui suscettibili. Questo è un esempio del fenomeno Jod-Basedow, simile alla comparsa di ipertiroidismo in pazienti con gozzo endemico carente di iodio su esposizione allo iodio. Pertanto, l’AIT di tipo I potrebbe indicare lo smascheramento di un’anomalia tiroidea sottostante o di una carenza di iodio da parte del trattamento con amiodarone.37

In pazienti con una tiroide apparentemente normale, la tireotossicosi deriva da un danno ghiandolare con conseguente rilascio di ormoni tiroidei preformati nella circolazione (AIT di tipo II). Studi in vitro hanno dimostrato che l’amiodarone è citotossico per le cellule tiroidee FRTL-5; questo effetto è stato inibito dal trattamento con desametasone o perclorato.33 Allo stesso modo, un danno follicolare moderato o grave e la rottura sono stati dimostrati dallo studio istopatologico delle ghiandole tiroidee ottenute da pazienti con AIT di tipo II.3334 Il riscontro di livelli sierici marcatamente elevati di interleuchina-6 (IL-6) nei pazienti con AIT di tipo II supporta ulteriormente questo processo distruttivo-infiammatorio, mentre livelli normali o leggermente elevati di IL-6 si trovano nei pazienti con AIT di tipo I.3536

La tireotossicosi nei pazienti con AIT di tipo II è solitamente autolimitante, il che può essere spiegato dall’effetto citotossico dose dipendente dell’amiodarone. Quando le concentrazioni intratiroidee di amiodarone superano una certa soglia, il danno cellulare porta alla tireotossicosi quando il contenuto della tiroide si disperde nel sangue. Anche la concentrazione intratiroidea di amiodarone diminuisce, consentendo la riparazione e il ripristino dell’eutiroidismo.37 Occasionalmente, l’ipotiroidismo che richiede la sostituzione della levotiroxina può derivare da un danno follicolare esteso.38

CARATTERISTICHE CLINICHE E DIAGNOSI

Si sospetta una tireotossicosi se i pazienti in trattamento con amiodarone sviluppano inspiegabile perdita di peso, sudorazione, tremore, tachicardia sinusale o peggioramento del disturbo cardiaco sottostante. Allo stesso modo, l’AIT dovrebbe essere considerata se c’è una nuova insorgenza di aritmie sopraventricolari come la tachicardia atriale o la fibrillazione atriale. Le caratteristiche che differenziano l’AIT di tipo I da quella di tipo II sono riassunte nella tabella 3; tuttavia bisogna riconoscere che entrambi i processi patologici possono coesistere nella stessa ghiandola. I pazienti con AIT di tipo I hanno normalmente un sottostante gozzo multinodulare o diffuso, mentre quelli con AIT di tipo II possono avere un piccolo gozzo tenero all’esame. Tuttavia, i pazienti possono non presentare i classici sintomi della tireotossicosi che, in quelli con gozzo tenero, possono occasionalmente essere confusi con una tiroidite subacuta. Lo sviluppo della tireotossicosi è spesso imprevedibile; il suo inizio è di solito improvviso ed esplosivo senza risultati biochimici subclinici antecedenti.371130 È quindi importante educare i pazienti a osservare le caratteristiche della tireotossicosi e a cercare prontamente un trattamento.

La tireotossicosi è diagnosticata biochimicamente da un marcato aumento dei livelli sierici di T4 libero (o alto indice di T4 totale e tiroxina libera), con TSH sierico spesso soppresso a livelli non rilevabili. I livelli sierici di T3 in questi individui possono essere elevati o normali; la presentazione della tossicosi T4 è una delle caratteristiche peculiari dell’AIT. Anche se la differenziazione tra le due forme di AIT può non essere sempre fattibile, questa è utile per determinare il trattamento più appropriato. Lo studio RAIU della tiroide può essere utile a questo proposito, poiché l’uptake delle 24 ore è di solito da normale ad alto nei pazienti con AIT di tipo I e da basso a soppresso nell’AIT di tipo II.283940 Anche la misurazione dei livelli circolanti di IL-6 sembra essere una discriminante promettente, ma non è ampiamente disponibile.3536 In uno studio recente, si è scoperto che l’ecografia Doppler a colori permette una rapida differenziazione tra i due tipi di AIT. Nella valutazione di 27 pazienti consecutivi con questa tecnica prima di iniziare il trattamento antitiroideo, il flusso sanguigno parenchimale è stato dimostrato in tutti i pazienti con AIT di tipo I, mentre era assente in tutti i pazienti con AIT di tipo II.41

TREATMENT

A differenza dell’ipotiroidismo, che è relativamente facile da trattare con la sostituzione dell’ormone tiroideo, la gestione dell’ipertiroidismo può essere difficile e le strategie di trattamento devono essere personalizzate. Nei pazienti con tireotossicosi lieve e una tiroide sottostante normale o un piccolo gozzo, lo stato ipertiroideo spesso si risolve rapidamente dopo la sospensione dell’amiodarone. Al contrario, i pazienti con una sottostante anomalia della ghiandola tiroidea possono avere una tireotossicosi persistente anche diversi mesi dopo la sospensione dell’amiodarone.1139 La sospensione dell’amiodarone è fattibile solo se le aritmie cardiache sottostanti non sono pericolose per la vita e possono essere controllate in modo soddisfacente con farmaci alternativi. Oltre alla sospensione dell’amiodarone, il trattamento definitivo della tireotossicosi include l’uso di tionamidi, corticosteroidi ad alte dosi, perclorato, litio, plasmafrasi e chirurgia.

La gestione medica dei pazienti con AIT è riassunta nel box FB2. Nei pazienti con ghiandole tiroidee anormali e grave tireotossicosi (AIT di tipo I), i tionamidi possono essere usati per bloccare la sintesi dell’ormone tiroideo. Tuttavia, sono necessarie dosi elevate (ad esempio, carbimazolo o metimazolo 40-60 mg/giorno, o propiltiouracile 100-150 mg qid), poiché le tionamidi sono meno efficaci in presenza di alte concentrazioni di ioduro intratiroideo. Anche se la dose può essere ridotta nella maggior parte dei casi dopo 6-12 settimane, i farmaci antitiroidei a lungo termine sono solitamente necessari per i pazienti in trattamento continuato con amiodarone.373642 Alcuni ricercatori preferiscono continuare i farmaci antitiroidei in modo da mantenere il blocco completo o parziale della sintesi dell’ormone tiroideo finché i pazienti sono in trattamento con amiodarone, e utilizzare la levotiroxina in sostituzione se si sviluppa l’ipotiroidismo.43 Occasionalmente, gli individui trattati possono rimanere ipotiroidei anche dopo la sospensione del farmaco antitiroideo.42

Se la tireotossicosi è grave o inadeguatamente trattata con tionamidi, il perclorato di potassio (250 mg 6 ore) può essere aggiunto per un controllo efficace. Il perclorato blocca competitivamente l’ingresso dello ioduro nella tiroide per effetto del Na+/I-simporter, ma non ha alcun effetto sul processo di iodinazione stesso.44 Viene concentrato dal tessuto tiroideo in modo simile allo ioduro, ma non viene metabolizzato significativamente nella ghiandola o a livello periferico. La combinazione del trattamento con perclorato di potassio e metimazolo sembra essere particolarmente efficace nei pazienti con grave tireotossicosi, molto probabilmente perché il perclorato inibisce il trasporto attivo dello ioduro nella tiroide mentre il metimazolo blocca la sintesi intratiroidea degli ormoni tiroidei.394345 Il perclorato deve essere eliminato con il nastro adesivo e interrotto dopo un periodo di 4-6 settimane, mentre il metimazolo viene continuato fino al ripristino dell’eutiroidismo. L’uso a lungo termine del perclorato non è raccomandato a causa della sua associazione con l’anemia aplastica fatale.44

La terapia con glucocorticoidi ad alte dosi può essere utile se la tireotossicosi non è controllata o se si verificano esacerbazioni. Gli steroidi aiutano inibendo l’attività della 5′-deiodinasi e forse anche colpendo direttamente la tiroide. Tuttavia, gli effetti avversi associati agli steroidi ad alte dosi riducono l’attrattiva di questa opzione. Inoltre, la riduzione della dose di steroidi può essere associata alla ricomparsa della tireotossicosi.73646

Nei pazienti con tiroide apparentemente normale (tipo II AIT), la tireotossicosi è di solito transitoria e si risolve al ritiro dell’amiodarone. Occasionalmente, la remissione spontanea può verificarsi nonostante l’uso continuato di amiodarone.1137 Tuttavia, il trattamento con corticosteroidi (ad esempio, prednisone 40-60 mg/die) porta a un recupero più rapido da questa forma infiammatoria o distruttiva di tiroidite. In uno studio su 24 pazienti consecutivi, le normali concentrazioni di T3 libero nel siero sono state raggiunte dopo una media di 8 giorni nei pazienti AIT di tipo II che assumevano prednisone, rispetto a una media di 4 settimane nei pazienti AIT di tipo I trattati con una combinazione di metimazolo e perclorato di potassio.36

Più recentemente, l’uso del carbonato di litio nei pazienti AIT con tireotossicosi più grave ha dimostrato di ottenere una più rapida normalizzazione della funzione tiroidea. In questo studio, che ha coinvolto 21 pazienti AIT, il tempo necessario al ripristino della normale funzione tiroidea nei pazienti trattati con una combinazione di litio e propiltiouracile è stato uniformemente di 4-5 settimane, rispetto a una media di oltre 10 settimane nei pazienti che assumevano il solo propiltiouracile.47 Oltre a inibire il rilascio di ormoni tiroidei, si ritiene che il litio influenzi anche la produzione di ormoni tiroidei. Poiché l’amiodarone è stato ritirato a tutti i soggetti nello studio di cui sopra, sono necessari ulteriori studi per scoprire se la terapia con litio rimane efficace in coloro che hanno bisogno di continuare il trattamento con amiodarone. Per evitare le potenziali complicazioni associate alla terapia con carbonato di litio, il monitoraggio terapeutico deve essere eseguito per mantenere le concentrazioni sieriche di litio entro il range terapeutico (0,6-1,2 mEq/l).48

È importante rendersi conto che l’uso adiuvante degli antagonisti β-adrenergici per il sollievo sintomatico della tireotossicosi è talvolta controindicato nei pazienti con funzione miocardica compromessa; inoltre, la combinazione con l’amiodarone può dare origine a bradicardia e arresto sinusale.11 Nelle circostanze in cui i pazienti non riescono a migliorare con la terapia medica e la sospensione dell’amiodarone non è praticabile, una tiroidectomia totale o quasi totale può essere più appropriata. Questo comporta un rapido controllo della tireotossicosi e permette di continuare la terapia con l’amiodarone, anche se i pazienti devono essere in grado di sopportare lo stress della chirurgia.4950

Lo iodio radioattivo non è generalmente efficace nel trattamento dei pazienti con AIT, perché l’alta concentrazione prevalente di ioduro impedisce una sufficiente captazione tiroidea del radioisotopo.11Inoltre, questo può portare ad una esacerbazione iniziale dello stato ipertiroideo a causa del rilascio di ormoni preformati. Nelle aree di carenza di iodio borderline, tuttavia, i pazienti con gozzi diffusi o nodulari possono avere RAIU da normale a elevato nonostante la presenza di AIT.40 Sembra possibile che la tiroide non riesca ad adattarsi normalmente al carico di ioduro in eccesso in questi individui; presumibilmente questi pazienti possono rispondere alla terapia con iodio radioattivo. La plasmaferesi è stata occasionalmente tentata, anche se non sempre con successo, per migliorare una grave tireotossicosi refrattaria alla terapia medica.5152