FOLFIRI

Irinotecan

Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) は大腸がん患者の化学療法レジメンに不可欠なコンポーネントである。 IRNは、5-フルオロウラシルおよびロイコボリン（FOLFIRIレジメン）またはオキサリプラチンなどの白金化合物（FOLFOXおよびIROXレジメン）との併用が最も一般的である。 イリノテカンの初期段階の評価では、血液毒性と消化器毒性がこの薬剤の主要な用量制限有害事象であることが確認された。 消化器毒性および複数の毒性が複合的に作用した場合、イリノテカンを含むレジメンでは死亡することがあり、これらの有害事象の早期発見と予防が重要であることを裏付けている。 イリノテカンの毒性はレジメンによって異なり、5-フルオロウラシルのボーラス投与は点滴投与に比べて毒性が強い可能性があるが、血液および消化管毒性はすべてのレジメンで発生する。 多くの薬剤と同様に、イリノテカンの毒性は投与量と薬剤への曝露量に相関がある。 ブスルファンのように薬物動態の評価が毒性予測に役立つこともあるが、イリノテカンの薬物動態の挙動は多様であるが、かなり複雑である。 イリノテカンは主にプロドラッグであり、ユビキタスに発現するカルボキシルエステラーゼによって速やかに7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン（SN-38としても知られる）に代謝され、これは強力な活性代謝物である。しかしSN-38はラクトンであり、pH依存的にカルボン酸に異化しラクトンのみの活性となる。 pHは組織内で大きく変化するため、血中濃度から作用部位におけるSN-38の活性を予測することは困難である。 従って、従来の濃度モニタリングは、この薬物にはあまり有用でないと考えられる。 SN-38の排泄は、主にUDP-グルクロン酸転移酵素1A（UGT1A）を介した抱合と肝臓からの排泄により行われる。 グルクロン酸抱合がイリノテカンの毒性リスクと相関していることは早くから認識されていた。

ギルバート症候群と重篤な毒性を持つ症例報告から、イリノテカン毒性とUGT1A活性の関連が支持され、その後、UGT1A1の活性がイリノテカンのグルクロン酸抱合を担う主要酵素であることが確認された 。 ギルバート症候群で比較的よく見られるUGT1A1＊28対立遺伝子は、生体内でグルクロン酸抱合を変化させ、UGT1A1の遺伝とイリノテカン毒性を評価するいくつかの研究の舞台となった。 過去10年間の複数の研究により、UGT1A1＊28対立遺伝子のホモ接合性とイリノテカンによる好中球減少症との関連性が明確に確認されている。 Huらはこの重要なトピックをレビューしている。 胃腸毒性との関連はあまり明らかではないが、20の試験、合計1760人の患者のメタアナリシスでは、UGT1A1＊28対立遺伝子のホモ接合体で高用量のイリノテカンのレジメンを受けた患者では、重度の下痢のリスクが有意に増加することが証明された 。 このデータに基づいて、FDAは、UGT1A1*28対立遺伝子を持つ患者への標準用量でのイリノテカンの投与に関する警告を含むイリノテカンの再標示を奨励しました。 しかしながら、UGT1A1＊28と毒性との関連が、すべての治療レジメンに適用されるかどうかは、依然として不明である。 McLeodらによる最近の研究では、IFL（イリノテカン＋フルオロウラシル）、FOLFOX（フルオロウラシル＋オキサリプラチン）、IROX（イリノテカン＋オキサリプラチン）レジメンを受けた患者520人が、UGT1A1＊28ホモ接合体と毒性の関連を実証しました；しかしながら、その関連はIROX治療群においてのみ統計的に有意であったと報告しています 。 また、IROX投与群では、UGT1A1＊28対立遺伝子を有する患者さんの全治療効果が低く、UGT1A1＊28／＊28の患者さんは、このレジメンでは投与量が不足する傾向があることが示唆されました。 本研究や他の研究により、GSTM1、GSTP1（還元型グルタチオンと様々な求電子化合物との抱合を触媒する二量体第二相代謝酵素であるグルタチオンS転移酵素スーパーファミリーの活性を制御する遺伝子）やCYP3A5などの他の遺伝子における多くの多型が、大腸癌に対するイリノテカン含有レジメンの毒性や有効性と関連していたことも示されている。 主に併用されるこの薬剤の薬理遺伝学が複雑化する可能性を示しています。 また、UGT1A1＊28多型は、ほとんど見られないアジア人集団など、すべての集団において有用であるとは限りません。 UGT1A1のエクソン1に存在する非同義SNPで定義されるUGT1A1＊6は、アジア人に高い頻度で観察され、この対立遺伝子はイリノテカン毒性と同様の関連を示し、薬理遺伝学における集団考察の重要性を示している .

最後に、UGT1A1の遺伝学を用いてイリノテカンの化学療法を調整しようとするほとんどの腫瘍医が直面する課題は、UTG1A1*28ホモ接合体保有者などの個々の患者において、安全でありながらも有効な減量の程度を決定することである。 Innocentiらは、UGT1A1＊28/＊28遺伝子型を有する患者において、イリノテカンの標準用量の30％まで減量することを推奨している。 しかし、UGT1A1＊28/＊28遺伝子型を持つすべての患者が重篤な毒性を示すわけではないので、治療失敗が多くなる可能性があることは明らかである。 UGT1A1遺伝子を用いた最近の2つの第I相用量漸増試験は、野生型UGT1A1＊1対立遺伝子（すなわち、ホモ接合体およびヘテロ接合体）を有する患者が、遺伝的要因を考慮する前に確立された現在の標準用量を大幅に上回るイリノテカン高用量に耐えることを実証している。 曝露量と有効性の関係が確立されていることから，これらの薬理遺伝学的投与法は，個別化投与により，より高い有効性を達成できる可能性を示唆しているが，他のレジメンや遺伝学に基づくランダム化に関するさらなる研究が切実に必要とされている＜559＞。