Over neurotrofines:
Tijdens de ontwikkeling van de zenuwen helpen neurotrofines de zenuwcellen beslissen of ze zullen leven of sterven. Neurotrofines zijn kleine eiwitten die in extreem lage concentraties in het zenuwstelsel worden afgescheiden. Lage niveaus van een neurotrofine zijn nodig om zenuwcellen in leven te houden. In sommige gevallen kan de aanwezigheid van een neurotrofine echter een averechts effect hebben en de celdood inleiden. Tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel controleren de niveaus van neurotrofines ongewenste zenuwcellen. Later stimuleren neurotrofines de groei van nieuwe dendrieten en zorgen zij ervoor dat ongewenste dendrieten uit drukke gebieden afsterven.
Neurotrofines zijn eiwitten met nauw verwante structuren waarvan bekend is dat zij de overleving van verschillende klassen embryonale neuronen ondersteunen. Neurotrofines is een generieke term die een aantal neurotrofische factoren beschrijft die neuronale differentiatie versterken, proliferatie induceren, synaptische functies beïnvloeden, en de overleving bevorderen van neuronen die normaal voorbestemd zijn om te sterven tijdens verschillende fasen van de ontwikkeling van het centrale en perifere zenuwstelsel.
Neurotrofines (neurotrofische factoren) zijn eiwitten die de overleving van neuronen induceren en die in de bloedstroom worden aangetroffen. Neurotrofines zijn in staat om bepaalde cellen te signaleren om te overleven, te differentiëren of te groeien. Neurotrofines worden door het doelweefsel uitgescheiden en verhinderen dat neuronen een geprogrammeerde celdood inleiden, zodat de neuronen kunnen overleven. Neurotrofines induceren de differentiatie van progenitorcellen tot neuronen.
Groeifactoren zoals basis-FGF of LIF worden vanwege hun trofische activiteiten op een aantal neuronen ook vaak tot de neurotrofines gerekend.
BDNF, NGF en NT-3 worden aangeduid als de NGF-proteïne-familie, omdat NGF het stichtende lid van deze proteïne-familie is. Het multifunctionele Pan-Neurotrophin-1 (PNT-1) eiwit activeert efficiënt alle trk-receptoren en vertoont meerdere neurotrofe specificiteiten.
Een andere neuronale overlevingsfactor is NSE (neuron-specifiek enolase). Andere factoren met neurotrofe activiteiten die gewoonlijk niet als neurotrofines worden geclassificeerd en vaak een breder spectrum van functies bezitten, zijn EGF, HBNF (heparine bindende neurietbevorderende factor), IGF-2, zuur-FGF en FGF-basisch, PDGF, NSE (neuron-specifiek enolase), en Activine-A.
Exogene toediening van de neurotrofe factoren, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) of neurotrophin-3 (NT-3), bevordert de functie, kiemvorming en hergroei van 5-HT-bevattende neuronen in de hersenen van volwassen ratten. Infusies van BDNF in de ruggenmergkern hebben een antidepressief effect. Omgevingsstressoren zoals immobilisatie induceren depressie en verminderen BDNF mRNA. Antidepressiva verhogen het BDNF mRNA in de hersenen, via 5-HT2A en beta-adrenoceptor subtypes en voorkomen de stress-geïnduceerde dalingen in BDNF mRNA. Behandelingen van depressie zouden kunnen werken door de endogene hersenniveaus van BDNF of NT-3 te verhogen, wat op zijn beurt de groei en functie van monoamine-bevattende neuronen zou kunnen bevorderen. Geneesmiddelen die selectief de productie van neurotrofinen stimuleren, zouden een nieuwe generatie antidepressiva kunnen vertegenwoordigen.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen Neuriet bevorderende factor (NPF) & Neuronale differentiatiefactor, afhankelijk van hun bio-activiteit. Neuriet bevorderende factor (NPF) bevordert geen neuronale overleving of algemene groei, maar is nodig om de uitgroei van axonale of dendritische processen te induceren. NPF-activiteit omvatten NGF, S100, GMF-beta (gliale rijpingsfactor), proteoglycanen, merosine, fibronectine, collagenen, celadhesiemoleculen, & laminine.
Neuronale differentiatiefactoren beïnvloeden zenderfenotypen zonder de neuronale overleving te beïnvloeden. Leden van een neurotrofe genen familie zijn betrokken tijdens de ontwikkeling in volwassen zenuwstelsel zoals aangegeven door in vitro assays met behulp van recombinant neurotrofe factoren en distributies van hun mRNAs en eiwitten.
80% van de neuronen in het zenuwstelsel ondergaan celdood tijdens de normale wervel ontwikkeling om te zorgen voor voldoende de #s van neuronen die de juiste innervatie dichtheden met effector organen of andere neuronale populaties vast te stellen.
Sparen neuronen van geprogrammeerde dood van invloed op de ontwikkeling. Neurotrofines ondersteunen neuronale overleving tot het moment van natuurlijk optredende celdood en worden dan ineffectief. Dit mechanisme impliceert een omschakeling in het type neurotrofine-receptor dat door het neuron tot expressie wordt gebracht. Andere neurotrofines hebben ingrijpende effecten op neuronale progenitorcellen en kunnen het aantal neuronen in een populatie die voorbestemd is om een specifiek fenotype te hebben, doen toenemen. Neurotrofines beïnvloeden de elektrische synaps activiteit waardoor de expressie van neurotrofine genen toeneemt.
Transgene muizen die null mutaties dragen van verschillende genen die coderen voor neurotrofines of hun receptoren onthulden een breed spectrum van activiteiten van neurotrofines in het zenuwstelsel. Studies en onderzoeken van neurotrofine receptoren zullen helpen bij het definiëren van de rol van neurotrofines in het volgroeide centrale zenuwstelsel. Het is reeds duidelijk dat de ontwikkeling, het onderhoud en de plasticiteit van het zenuwstelsel een zorgvuldige ruimtelijke en temporele controle van de expressie van meerdere neurotrofines, hun receptoren, en andere factoren impliceert.
Neurotrofines zijn van potentieel klinisch belang omdat zij de functionele activiteiten en de overleving van verschillende neuronale populaties binnen het perifere en centrale zenuwstelsel beïnvloeden. Neurotrofines worden momenteel onderzocht als therapeutische middelen voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen en zenuwschade, hetzij afzonderlijk, hetzij in combinatie met andere trofische factoren.
Een aantal ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, beroerte, en kanker, kunnen neurale schade veroorzaken deels door het slecht functioneren van neurotrofines. De huidige therapeutische strategieën zijn erop gericht deze ziekten te bestrijden met behulp van neurotrofe factoren om elk verlies van zenuwfunctie te helpen en te beheersen. Helaas blijven neurotrofinen niet lang in het lichaam aanwezig wanneer zij in het lichaam worden geïnjecteerd en vertonen zij aanzienlijke bijwerkingen. Tegenwoordig zoeken onderzoekers naar geneesmiddelen die cellen “voor de gek houden” door te denken dat zij signalen van neurotrofinen ontvangen.