ASCO 2018: Large Study of DNA Mismatch Repair Genes Determines Mutation Frequency in Several Types of Cancer

Results from a study evaluating the relationship between the number of somatic mutations (SMs) in four mismatch repair (MMR) genes and the microsatellite instability (MSI) phenotype showed specific mutations in DNA repair genes associated with younger age, and specific cancer types. Naukowcy przedstawili wyniki dużego badania genomowego obejmującego ponad 24 000 próbek nowotworów na 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, które odbyło się od 1 do 5 czerwca w Chicago, USA.

Mutacje somatyczne (SM), które zaburzają mechanizmy naprawy DNA, są powszechnie wykrywane w nowotworach. SM w genach naprawy niedopasowania (MMR), w tym MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 przyczyniają się do niedoboru MMR, prowadząc do akumulacji mutacji w komórce i fenotypu MSI.

Częstotliwość mutacji w genach naprawy DNA określona dla różnych typów nowotworów

MSI jest markerem genomowym, który wskazuje na defekt w zdolności komórki nowotworowej do naprawy uszkodzonego DNA. Bi-alleliczne SMs (bSM) genu MMR są znane jako przyczyny niedoboru MMR w rakach jelita grubego i endometrium. Jednak częstość występowania monoallelicznych SM (mSM) i bSM genów MMR w innych nowotworach nie została dobrze opisana, zarówno kliniczne jak i molekularne korelaty mSM i bSM genów MMR nie zostały dobrze opisane.

Badacze określili również związek mSM lub bSM z czynnikami klinicznymi oraz MSI, tumor mutational burden (TMB), a także zbadali SM w innych niż MMR szlakach naprawy DNA. Powiązania testowano za pomocą dokładnego testu Fishera i regresji logistycznej.

Najmłodszy wiek pacjenta związany z mutacjami bSM MMR

Badacze stwierdzili, że470 guzów miało ≥1 SM; spośród nich 80 miało bSM w obrębie genu MMR. Największą częstość (46) bSM stwierdzono w genie MSH6. BSM w MSH6 wynikały głównie z nawracających SM w F1088fs, kodującej mikrosatelicie.

Ocena związku bSM z charakterystyką kliniczną wykazała, że guzy z bSM częściej wykrywano u młodszych pacjentów, których średni wiek wynosił 57,5 roku (mediana 57.5 lat bSM versus 63 lata mSM; p = 0,003).

W dodatku, mutacje bi-alleliczne (bSM) genów MMR były związane z wysokim TMB, a także z większą liczbą mutacji w genach naprawy DNA nie będących genami MMR, w tym w genach naprawy wycinania nukleotydów i genach rekombinacji homologicznej (HR), takich jak BRCA1/2. Stwierdzili, że bSM wiąże się z wysokim TMB (p < 0,001), z SM w genach naprawy wycinania nukleotydów (p = 0,003), oraz z genami HR (p = 0,01), takimi jak ATM, gdzie 62 z 470 (13,2%) guzów zawierało bSM. bSM wiązało się również z BRCA1 i 2, z 91 z 470 (19.4%) guzów miało bSM.

Na poziomie pojedynczego genu, mono-alleliczne (mSM) w MSH2 (p = 0,001) i MSH6 (p = 0,01) były pozytywnie związane z TMB, ale odwrotnie z PMS2 (p < 0,001).

MSI okazał się być związany tylko z mSM w MLH1 (p < 0,001). Ponadto, SM w genach HR były związane z mSM w MLH1, MSH2 i MSH6 (wszystkie p < 0,01), ale SM w genach naprawy wycinania nukleotydów były związane tylko z mSM w MSH6 (p = 0,004).

Analiza SM według typu nowotworu wykazała, że mSM były powszechne w rakach endometrium (n = 84), jelita grubego (n = 90) i płuca (n = 45). Częstość występowania MMR bSM w zależności od histologii guza rozkładała się następująco: rak endometrium (n = 34), rak jelita grubego (n = 21), rak jajnika (n = 14) i inne. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania bSM w lewostronnym (30%) versus prawostronnym (12,5%) raku jelita grubego (p = 0,10).

bSM są prawie całkowicie ograniczone do nowotworów ze spektrum zespołu Lyncha

Niemal wszystkie dwualleliczne mutacje somatyczne MMR (98%) stwierdzono w nowotworach ze spektrum zespołu Lyncha, które są dziedzicznymi rakami jelita grubego bez polipowatości i najczęstszą postacią dziedzicznego raka jelita grubego. Nowotwory z zespołu Lyncha są najczęściej rozpoznawane u osób młodszych.

Ograniczenia badania

Autorzy zaznaczyli, że badanie ma pewne ograniczenia: brak sparowanych danych germline, dlatego nie wiadomo, czy obserwowane mutacje somatyczne występują również w germline, choć szereg zidentyfikowanych mutacji zostało zgłoszonych w seriach germline. Przyjęto, że BSM są w transie, ponieważ prawdopodobieństwo wystąpienia dwóch patogennych mutacji na tym samym allelu genu MMR jest bardzo niskie. Badania utraty heterozygotyczności nie zostały przeprowadzone. Nie ma danych dotyczących historii rodziny na poziomie indywidualnym ani danych dotyczących leczenia.

Wnioski

Wyniki te pokazują, że mSM genu MMR występują w różnych typach nowotworów, ale bSM występują prawie wyłącznie w nowotworach ze spektrum zespołu Lyncha.

Występowanie mSM w nowotworach pacjentów w młodszym wieku sugerowało autorom, że mutacje germinalne mogą poprzedzać niektóre zdarzenia bSM.

Badacze doszli do wniosku, że obserwowane powiązanie liczby mutacji genu MMR i wysokiego TMB, MSI-H i mutacji genów naprawy DNA innych niż MMR sugeruje kaskadowe efekty niedoboru naprawy DNA i ujawnia możliwe cele leczenia.

Ujawnienie

Caris Life Sciences dostarczyło bank guzów wykorzystany w tym badaniu.