En los últimos años se ha producido un crecimiento exponencial del conocimiento de la secuencia del ADN del genoma humano. Simultáneamente, se han desarrollado tecnologías de alto rendimiento para el análisis del genoma y de la variación genética, lo que ha permitido la extracción de una cantidad de información genética muchas magnitudes superior a la que era posible hace tan sólo unos años. Esto ha llevado a un aumento espectacular del número de estudios destinados a comprender el trasfondo genético de las enfermedades complejas, seguido de un enorme número de informes de dichos estudios. Cabe esperar que este aumento se acelere aún más en los próximos años. En el caso de la alergia, al igual que en el de otras enfermedades complejas, tanto los estudios de vinculación como los de asociación han arrojado, en su mayoría, conclusiones ambiguas: los resultados interesantes suelen ir seguidos de una falta de réplica por parte de otros grupos de investigación. Con estos antecedentes, The Hereditary Basis of Allergic Diseases es una empresa audaz al intentar abarcar el tema. El lector que busque una revisión exhaustiva de los resultados de vinculación y asociación se sentirá decepcionado; por otro lado, hasta ahora se han alcanzado pocas conclusiones inequívocas sobre la alergia, y es probable que un texto de este tipo quede desfasado con bastante rapidez. Este problema lo evitan, en gran medida, los editores, S. T. Holgate y J. W. Holloway, al centrar las partes principales del libro no sólo en los posibles factores etiológicos genéticos, sino también en cuestiones mecanicistas.
En el primero de los 11 capítulos, Tarja Laitinen ofrece una inspirada introducción a la herencia de la alergia y el asma que abarca temas específicos de la enfermedad, como los estudios de gemelos y familias y los modos de herencia, seguida de una sección más general sobre los modelos de enfermedades complejas, las cuestiones estratégicas y el papel de la selección en los intentos de mapeo. Una de las principales conclusiones de este capítulo es que la heredabilidad del asma es del orden del 60%-80%. A pesar de los considerables esfuerzos realizados, no se pueden extraer conclusiones claras de los estudios de vinculación y asociación, lo que sugiere que, a nivel poblacional, hay docenas de loci diferentes implicados en el desarrollo del asma y que existe una importante heterogeneidad de loci entre las familias.
En el segundo capítulo se describen los escaneos del genoma para el asma. Sólo se describen en detalle cuatro exploraciones del genoma. Debido a que no se pueden extraer conclusiones claras y a que, desde la publicación del libro, se han comunicado y se seguirán comunicando exploraciones del genoma con resultados más significativos, este capítulo pronto tendrá principalmente un interés histórico. En este capítulo, al igual que en los restantes, se comunican valores P impresionantes, que podrían llevar al lector inexperto a conclusiones falsas. Hubiera sido conveniente una discusión de la significación genómica, aquí o en otra parte del libro.
En el tercer capítulo se discute el papel de las poblaciones fundadoras en el mapeo de genes de enfermedades complejas. El capítulo es principalmente una descripción muy breve (de cinco páginas) de los estudios de la autora (Carole Ober) en los huteritas.
Los siete capítulos siguientes tratan del papel de diferentes genes candidatos funcionales o familias de genes en las enfermedades alérgicas o, mejor dicho, en el asma. Como en el resto del libro, apenas se habla de otros fenotipos clínicos de alergia, como la rinitis alérgica o la dermatitis atópica. Tal vez un título más apropiado para el libro habría sido «Las bases hereditarias del asma».
La importancia de las respuestas inmunorreguladoras se trata en el capítulo de N. Hizawa sobre la regulación genética de la capacidad de respuesta a la IgE específica y en el capítulo de A. H. Mansur sobre la variación genética en los loci HLA y TCR y sobre el desarrollo de la alergia y el asma. Estos dos capítulos contienen discusiones muy detalladas y >200 referencias. En el capítulo de N. Hizawa, se discuten las regiones candidatas sugeridas por un escaneo del genoma en el que las puntuaciones máximas del NPL estaban entre 2,23 y 1,28. En primer lugar, se debería haber hecho hincapié en que las puntuaciones NPL no son lo mismo que las puntuaciones LOD comunes y, en segundo lugar, se debería haber subrayado que los valores P obtenidos están lejos de alcanzar la significación genómica y son muy probablemente observaciones falsas positivas debidas al azar.
En el capítulo 6, se discute la región cromosómica 11q13, una de las primeras regiones candidatas identificadas por vinculación con la atopia. De nuevo, a los hallazgos positivos iniciales les siguen unos cuantos estudios de apoyo, pero también varios informes negativos. Curiosamente, algunos de los estudios indican la herencia materna de la susceptibilidad a la enfermedad. Un gen candidato funcional obvio situado en esta región, a saber, el gen que codifica la subunidad β del receptor de IgE de alta afinidad, ha suscitado un interés especial. Varios estudios informan de la asociación entre polimorfismos de este gen y medidas de atopia, pero, de nuevo, varios estudios no logran reproducir estos hallazgos.
En los siguientes capítulos se analizan una serie de genes candidatos funcionales, incluidos los genes de la IL-13, los receptores de la IL-13, la IL-9 y el receptor de la IL-9; los genes de las sintasas de óxido nítrico y los genes implicados en la regulación de la producción y la actividad de los leucotrienos. En estos capítulos, la atención se centra en el asma, hasta cierto punto en la etiología de la enfermedad, pero en mayor medida en los mecanismos fisiopatológicos. Especialmente en el capítulo sobre los leucotrienos, se trata el importante tema de la respuesta al tratamiento determinada genéticamente. Sólo en este capítulo se enumeran 140 referencias.
En el breve capítulo final se discuten los genes que afectan a la gravedad del asma y la medida en que estos genes pueden o no diferir de los genes de importancia etiológica. Sólo se ha realizado un número limitado de estudios sobre la gravedad de la enfermedad; por lo tanto, sólo se discuten unos pocos genes, incluidos los genes de la IL-4 y su receptor, el receptor β2-adrenérgico y la α1-antitripsina.
El lector que busque una revisión detallada de los métodos epidemiológicos genéticos y de los resultados de los estudios sobre enfermedades alérgicas deberá buscar esta información en otra parte. Por otro lado, el libro ofrece una descripción exhaustiva de una serie de genes candidatos funcionales que podrían estar implicados en la etiología de estas enfermedades y que seguramente son importantes para la fisiopatología. En este sentido, la mayoría de los capítulos son muy informativos y la lista de referencias es extensa (700 en total). Sin embargo, hay que tener en cuenta que todavía es imposible predecir hasta qué punto la susceptibilidad genética a la alergia y el asma se explicará por la variación en los genes candidatos funcionales obvios. Algunos de los recientes estudios muy publicitados sobre los genes de susceptibilidad a la alergia han identificado genes que nadie habría sospechado, como el ADAM33 (cromosoma 20), el PHF11 (cromosoma 13), el DPP10 (cromosoma 2) y el GPRA (cromosoma 7), pero es importante destacar que, actualmente, no está claro hasta qué punto estos genes explican parte de la susceptibilidad genética a las enfermedades alérgicas.