Gli ultimi anni hanno visto una crescita esponenziale nella conoscenza della sequenza del DNA del genoma umano. Contemporaneamente, sono state sviluppate tecnologie ad alta produttività per l’analisi del genoma e delle variazioni genetiche, consentendo l’estrazione di una quantità di informazioni genetiche molto più grande di quanto fosse possibile solo pochi anni fa. Questo ha portato ad un drammatico aumento del numero di studi volti a comprendere il background genetico di malattie complesse, seguito da un enorme numero di rapporti da tali studi. Ci si può aspettare che questo aumento acceleri ulteriormente nei prossimi anni. Per l’allergia, come per altre malattie complesse, sia gli studi di linkage che quelli di associazione hanno portato a conclusioni per lo più ambigue – risultati interessanti spesso seguiti da una mancanza di replicazione da parte di altri gruppi di ricerca. Su questo sfondo, The Hereditary Basis of Allergic Diseases è un’impresa audace per tentare di coprire l’argomento. Il lettore che cerca un’ampia rassegna dei risultati di linkage e associazione rimarrà deluso; d’altra parte, poche conclusioni univoche sull’allergia sono state raggiunte finora, e un tale testo sarebbe probabilmente superato abbastanza rapidamente. Questo problema è, in larga misura, evitato dai redattori, S. T. Holgate e J. W. Holloway, nel concentrare le parti principali del libro non solo sui possibili fattori eziologici genetici ma anche su questioni meccanicistiche.
Nel primo degli 11 capitoli, Tarja Laitinen dà un’introduzione ispirata all’ereditarietà dell’allergia e dell’asma che copre argomenti specifici della malattia, come gli studi su gemelli e famiglie e le modalità di ereditarietà, seguita da una sezione più generale sui modelli di malattie complesse, sulle questioni strategiche e sul ruolo della selezione nei tentativi di mappatura. Una delle principali conclusioni di questo capitolo è che l’ereditabilità dell’asma è dell’ordine del 60%-80%. Nonostante i notevoli sforzi, non si possono trarre conclusioni chiare dagli studi di linkage e di associazione, suggerendo che, a livello di popolazione, decine di loci diversi sono coinvolti nello sviluppo dell’asma e che esiste una significativa eterogeneità del locus tra le famiglie.
Nel secondo capitolo, vengono descritte le scansioni del genoma per l’asma. Solo quattro scansioni del genoma sono descritte in dettaglio. Poiché non si possono trarre conclusioni chiare e poiché, dalla pubblicazione del libro, sono state riportate e continueranno ad essere riportate scansioni del genoma con risultati più significativi, questo capitolo sarà presto principalmente di interesse storico. In questo capitolo, come negli altri capitoli, vengono riportati valori P impressionanti, che potrebbero portare il lettore inesperto a false conclusioni. Una discussione sulla significatività a livello genomico, qui o altrove nel libro, sarebbe stata appropriata.
Nel terzo capitolo, viene discusso il ruolo delle popolazioni fondatrici nella mappatura dei geni di malattie complesse. Il capitolo è principalmente una descrizione molto breve (cinque pagine) degli studi dell’autore (Carole Ober) negli Hutteriti.
I sette capitoli successivi discutono il ruolo di diversi geni candidati funzionali o famiglie di geni nelle malattie allergiche o, piuttosto, nell’asma. Come nel resto del libro, c’è poca o nessuna discussione su altri fenotipi allergici clinici, come la rinite allergica o la dermatite atopica. Forse un titolo più appropriato per il libro sarebbe stato “The Hereditary Basis of Asthma.”
L’importanza delle risposte di regolazione immunitaria è coperta nel capitolo di N. Hizawa sulla regolazione genetica della reattività IgE specifica e nel capitolo di A. H. Mansur sulla variazione genetica ai loci HLA e TCR e sullo sviluppo di allergia e asma. Questi due capitoli contengono discussioni molto dettagliate e >200 riferimenti. Nel capitolo di N. Hizawa, c’è qualche discussione sulle regioni candidate suggerite da una scansione del genoma in cui i punteggi massimi di NPL erano tra 2,23 e 1,28. In primo luogo, si sarebbe dovuto sottolineare che i punteggi NPL non sono la stessa cosa dei punteggi LOD comuni e, in secondo luogo, si sarebbe dovuto sottolineare che i valori P ottenuti sono lontani dal raggiungere la significatività a livello genomico e sono molto probabilmente osservazioni falso-positive dovute al caso.
Nel capitolo 6, viene discussa la regione cromosomica 11q13, una delle prime regioni candidate ad essere identificate dal linkage all’atopia. Ancora una volta, i risultati positivi iniziali sono seguiti da alcuni studi di supporto ma anche da diversi rapporti negativi. È interessante notare che alcuni studi indicano l’ereditarietà materna della suscettibilità alla malattia. Un ovvio gene candidato funzionale situato in questa regione, cioè il gene che codifica la subunità β del recettore IgE ad alta affinità, ha attirato un interesse speciale. Diversi studi riportano associazioni tra polimorfismi di questo gene e misure di atopia, ma, ancora una volta, diversi studi non riescono a riprodurre questi risultati.
Nei prossimi capitoli, viene discussa una serie di geni candidati funzionali, compresi i geni per IL-13, i recettori IL-13, IL-9 e il recettore IL-9; i geni per l’ossido nitrico sintasi; e i geni coinvolti nella regolazione della produzione e attività del leucotriene. In questi capitoli, l’attenzione principale è sull’asma – in una certa misura sull’eziologia della malattia, ma in misura maggiore sui meccanismi fisiopatologici. Specialmente nel capitolo sui leucotrieni, viene discusso l’importante argomento della risposta al trattamento geneticamente determinata. Solo in questo capitolo sono elencati 140 riferimenti.
Nel breve capitolo finale vengono discussi i geni che influenzano la gravità dell’asma e la misura in cui questi geni possono o non possono differire dai geni di importanza eziologica. Solo un numero limitato di studi sulla gravità della malattia sono stati eseguiti; quindi, solo alcuni geni sono discussi, compresi i geni per IL-4 e il suo recettore, il recettore β2-adrenergico e per α1-antitripsina.
Il lettore che cerca una revisione dettagliata dei metodi epidemiologici genetici e dei risultati degli studi sulle malattie allergiche dovrebbe cercare queste informazioni altrove. D’altra parte, il libro fornisce una descrizione approfondita di una serie di geni candidati funzionali che potrebbero essere coinvolti nell’eziologia di queste malattie e che sono sicuramente importanti per la fisiopatologia. A questo proposito, la maggior parte dei capitoli è molto informativa, e la lista dei riferimenti è ampia (700 in totale). Va tenuto presente, tuttavia, che è ancora impossibile prevedere la misura in cui la suscettibilità genetica all’allergia e all’asma sarà spiegata dalla variazione dei geni candidati funzionali evidenti. Alcuni dei recenti studi molto pubblicizzati sui geni di suscettibilità alle allergie hanno identificato geni che nessuno avrebbe sospettato, come ADAM33 (cromosoma 20), PHF11 (cromosoma 13), DPP10 (cromosoma 2) e GPRA (cromosoma 7), ma è importante sottolineare che, attualmente, non è chiaro in che misura questi geni spieghino parte della suscettibilità genetica alle malattie allergiche.