Les résultats d’une étude évaluant la relation entre le nombre de mutations somatiques (SM) dans quatre gènes de réparation des mésappariements (MMR) et le phénotype d’instabilité des microsatellites (MSI) ont montré des mutations spécifiques dans les gènes de réparation de l’ADN associées à un âge plus jeune, et à des types de cancer spécifiques. Les chercheurs ont présenté les résultats d’une vaste étude génomique portant sur plus de 24 000 échantillons de tumeurs lors de la réunion annuelle 2018 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), qui s’est tenue du 1er au 5 juin à Chicago, aux États-Unis.
Les mutations somatiques (SM) qui perturbent les mécanismes de réparation de l’ADN sont couramment détectées dans le cancer. Les SM dans les gènes de réparation des mésappariements (MMR), y compris MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 contribuent à la déficience de MMR, conduisant à l’accumulation de la mutation dans la cellule et au phénotype MSI.
La fréquence de mutation dans les gènes de réparation de l’ADN déterminée pour des types de tumeurs distincts
La MSI est un marqueur génomique qui indique un défaut dans la capacité d’une cellule tumorale à réparer l’ADN endommagé. Les SM bi-alléliques (bSM) d’un gène MMR sont connus pour provoquer une déficience en MMR dans les cancers colorectaux et endométriaux. Cependant, la fréquence des SM mono-alléliques (mSM) et des bSM des gènes MMR dans d’autres tumeurs et dans d’autres tumeurs n’a pas été bien décrite.
C’est pourquoi Joseph Nicholas Bodor du Fox Chase Cancer Centre de Philadelphie, aux États-Unis, et ses collègues ont évalué 24 223 échantillons de tumeurs de la base de données Caris Life Sciences tumeurs hébergeant un ou plusieurs SM d’un gène MMR en utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS ; panel de gènes Illumina NextSeq 592).
Les chercheurs ont également déterminé l’association des SM ou des bSM avec des facteurs cliniques, et le MSI, le fardeau mutationnel des tumeurs (TMB), ainsi que l’examen des SM dans les voies de réparation de l’ADN non-MMR. Les associations ont été testées par le test exact de Fisher et la régression logistique.
L’âge plus jeune du patient associé aux mutations MMR bSM
Les chercheurs ont constaté que470 des tumeurs avaient ≥1 SM ; parmi celles-ci, 80 avaient des bSM dans un gène MMR. La fréquence la plus élevée (46) de bSM a été trouvée dans le gène MSH6. Les bSM dans MSH6 étaient principalement dus à un SM récurrent au niveau de F1088fs, un microsatellite codant.
Une évaluation de l’association des bSM avec les caractéristiques cliniques a révélé que les tumeurs avec bSM étaient plus fréquemment détectées chez des patients plus jeunes ayant un âge moyen de 57,5 ans (médiane de 57.En outre, les mutations bi-alléliques (bSM) du gène MMR étaient associées à un TMB élevé, ainsi qu’à un plus grand nombre de mutations dans les gènes de réparation de l’ADN non-MMR, y compris ceux de la réparation par excision des nucléotides et les gènes de recombinaison homologue (HR), tels que BRCA1/2. Ils ont constaté que le bSM était associé à un TMB élevé (p < 0,001), au SM dans les gènes de réparation par excision des nucléotides (p = 0,003) et aux gènes HR (p = 0,01), tels que ATM où 62 des 470 (13,2%) tumeurs contenaient du bSM. Le bSM était également associé à BRCA1 et 2, avec 91 des 470 (19.Au niveau d’un seul gène, les SM mono-alléliques (mSM) dans MSH2 (p = 0,001) et MSH6 (p = 0,01) étaient positivement associés à la TMB, mais inversement à PMS2 (p < 0,001).
On a constaté que le MSI était uniquement associé aux SM dans MLH1 (p < 0,001). En outre, les SM dans les gènes HR étaient associés aux bSM dans MLH1, MSH2 et MSH6 (tous les p < 0,01), mais les SM dans les gènes de réparation par excision de nucléotides n’étaient associés aux bSM que dans MSH6 (p = 0,004).
Une analyse des bSM par type de tumeur a montré que les bSM étaient fréquents dans les cancers de l’endomètre (n = 84), du colorectal (n = 90) et du poumon (n = 45). La fréquence des bSM par histologie tumorale a montré la distribution suivante : cancer de l’endomètre (n = 34), cancer colorectal (n = 21), cancer de l’ovaire (n = 14) et autres. Les différences de fréquence des bSM dans le cancer colorectal gauche (30%) par rapport au cancer colorectal droit (12,5%) n’ont pas été observées (p = 0,10).
Les bSM sont presque entièrement limitées aux tumeurs du spectre du syndrome de Lynch
Presque toutes les mutations somatiques MMR bi-alléliques (98%) ont été trouvées dans les tumeurs du spectre du syndrome de Lynch, qui sont des cancers colorectaux héréditaires sans polypose et la forme la plus courante de cancer colorectal héréditaire. Les cancers du syndrome de Lynch sont le plus souvent diagnostiqués chez des individus plus jeunes.
Limites de l’étude
Les auteurs ont souligné que l’étude présente certaines limites : pas de données germinales appariées, on ne sait donc pas si les mutations somatiques observées se retrouvent également dans la lignée germinale, bien qu’un certain nombre de mutations identifiées aient été rapportées dans des séries germinales. On a supposé que les bSM étaient en trans, car la probabilité de deux mutations pathogènes sur le même allèle du gène MMR est très faible. Aucune étude de perte d’hétérozygotie n’a été réalisée. Il n’y a pas de données sur les antécédents familiaux au niveau individuel ni de données sur les traitements.
Conclusions
Ces résultats démontrent que les mSM du gène MMR se produisent dans divers types de tumeurs, mais que les bSM se produisent presque exclusivement dans les tumeurs du syndrome de Lynch.
L’apparition de mSM dans les tumeurs de patients plus jeunes a suggéré aux auteurs que des mutations germinales peuvent précéder certains événements bSM.
Les chercheurs ont conclu que l’association observée entre le nombre de mutations du gène MMR et les mutations élevées du TMB, du MSI-H et des gènes de réparation de l’ADN non-MMR suggère des effets en cascade de la déficience de la réparation de l’ADN et révèle des cibles de traitement possibles.
Divulgation
Caris Life Sciences a fourni la banque de tumeurs utilisée dans cette étude.