Disordini gastrointestinali associati agli eosinofili
I disordini gastrointestinali associati agli eosinofili (EGID) sono un insieme clinicamente diverso di malattie che condividono come caratteristica comune un accumulo inappropriato di eosinofili nel tratto gastrointestinale (GI). Circa il 25-50% dei pazienti con EGIDs hanno anche prove di eosinofilia nel sangue. L’esofagite eosinofila (EoE) è la più comune delle EGID. L’EoE è un disordine allergico emergente, e la frequenza con cui è stato diagnosticato è chiaramente in aumento. Questo aumento sembra essere in gran parte il risultato del crescente riconoscimento, manifestato principalmente dall’aumento dell’impiego dell’endoscopia e della biopsia, necessaria per la diagnosi della malattia.
Le osservazioni cliniche hanno suggerito che la patogenesi dell’EoE può essere il risultato di una risposta allergica agli alimenti o agli aeroallergeni. I bambini e gli adulti con l’EoE hanno spesso test cutanei e patch test positivi agli alimenti, oltre a test cutanei positivi (SPT) agli aeroallergeni. I pazienti con EoE spesso sviluppano anche altri disturbi atopici. Recenti progressi suggeriscono che la linfopoietina timica stromale (TSLP) può svolgere un ruolo critico nello sviluppo dell’EoE, poiché il principale locus di suscettibilità a livello genomico mappa sul gene che codifica la TSLP. Sebbene il meccanismo esatto sia sconosciuto, la TSLP promuove le risposte Th2 attraverso l’aumento della presentazione dell’antigene da parte delle cellule dendritiche. È possibile che, nei pazienti con EoE, i polimorfismi a singolo nucleotide in TSLP possano portare ad un aumento della presentazione dell’antigene. Questo spiegherebbe, in parte, la natura altamente atopica di molti di questi pazienti e l’associazione dell’EoE con cibo e aeroallergeni.
Una varietà di altre citochine Th2-correlate e chemochine allergiche sono state implicate nello sviluppo dell’EoE. In particolare, il gene che codifica per la chemochina eotaxina-3 è il gene più altamente regolato nell’esofago dei pazienti con EoE. I livelli di trascrizione dell’mRNA dell’eotaxina-3 sono più alti nell’esofago dei pazienti con EoE che in quelli con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) o in individui di controllo normali. Inoltre, il livello di eotaxina-3 è correlato ai livelli di eosinofili.
Il processo infiammatorio associato all’EoE porta a diversi cambiamenti istologici che possono essere osservati nell’esofago. I risultati di iperplasia dello strato basale, fibrosi della lamina propria, stratificazione superficiale e microascessi eosinofili sono comuni nei pazienti con EoE. È importante notare che tutti questi risultati sembrano essere reversibili con una terapia appropriata.
I tipici sintomi clinici di presentazione dell’EoE variano con l’età (Box 19.3) e includono disfagia, impatti alimentari, bruciore di stomaco, dolore al petto, vomito, dolore addominale e mancata crescita. La diagnosi di EoE può essere molto difficile da distinguere dalla GERD sulla base dei sintomi clinici. Al contrario, i pazienti possono anche avere un numero elevato di eosinofili nell’esofago ed essere asintomatici. A causa della sua vasta gamma di sintomi, non è raro che i pazienti siano sintomatici per diversi anni prima che venga fatta la diagnosi di EoE. Tuttavia, i pazienti che presentano sintomi coerenti con la GERD, ma non rispondono alla terapia con inibitori della pompa protonica (PPI), dovrebbero sottoporsi all’esofagogastroduodenoscopia (EGD) con biopsia per escludere la possibilità di EoE. Questo è particolarmente vero se il paziente è maschio o ha una storia di malattia atopica: Il 75% dei pazienti con EoE sono maschi, e ben due terzi avranno una rinite allergica. È importante notare che nei pazienti con EoE l’esofago può apparire grossolanamente normale all’endoscopia e che la biopsia esofagea è fondamentale per una diagnosi accurata di EoE. La presenza di una grave disfagia e di impattazione del cibo dovrebbe anche aumentare il sospetto di EoE. Non è raro che i pazienti con l’EoE, in particolare gli adolescenti maschi, presentino un’improvvisa insorgenza di impattazione alimentare. È interessante notare che l’impattazione alimentare può verificarsi in presenza o in assenza di stenosi esofagea.
Per promuovere l’identificazione e la diagnosi accurata di EoE, nel 2007 sono state sviluppate linee guida diagnostiche di consenso basate sull’opinione di esperti e su una revisione della letteratura disponibile (Box 19.4). In base a queste linee guida, la diagnosi di EoE richiede ≥15 eosinofili/400× campo ad alta potenza sulla biopsia esofagea in associazione con sintomi gastrointestinali e in assenza di GERD. Clinicamente, il contributo di GERD può essere escluso se i livelli di eosinofili rimangono elevati dopo una prova di 6-8 settimane di terapia PPI o se il paziente ha una sonda pH negativa.
Ci sono diversi approcci di trattamento efficaci per i pazienti con EoE. In generale, le strategie di trattamento coinvolgono corticosteroidi deglutiti o interventi dietetici. Anche se non ci sono studi di efficacia comparativa disponibili, le diete di eliminazione sembrano essere il trattamento più efficace. Diversi studi clinici non controllati hanno dimostrato alti tassi di successo nel trattamento della EoE con una dieta elementare. Tuttavia, mentre una dieta elementare è spesso tollerata da neonati e bambini piccoli, è spesso piuttosto difficile per bambini e adulti. Fortunatamente, ci sono diverse altre opzioni di trattamento per i pazienti con EoE. Dopo aver iniziato il trattamento con l’eliminazione della dieta o con corticosteroidi inghiottiti, i pazienti vengono seguiti per 3 mesi e poi sottoposti a nuova biopsia per determinare se c’è stato un miglioramento o una risoluzione dell’infiammazione esofagea.
Per i pazienti in cui la terapia dietetica non ha successo o non è desiderata, il trattamento con budesonide e fluticasone inghiottiti può avere successo. La budesonide è stata studiata a dosi di 1 mg una volta al giorno per coloro che sono alti meno di 1,5 m (5 ft) e 2 mg una volta al giorno per coloro che superano questa altezza. Piccoli studi clinici suggeriscono un’efficacia dell’80-85%. Per il fluticasone, l’inalatore da 220 µg è tipicamente prescritto, e ai pazienti viene consigliato di prendere due boccate due volte al giorno. L’uso di mepolizumab per il trattamento dell’EoE è stato studiato. Questi studi hanno dimostrato una sostanziale riduzione del numero di eosinofili nell’esofago dei pazienti trattati con mepolizumab; tuttavia, solo una piccola percentuale di pazienti raggiunge la completa risoluzione della loro EoE. Sono in corso studi clinici di fase I per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia anti-IL-13 nel trattamento della EoE.
Importante, i disturbi eosinofili del tratto GI non sono limitati all’esofago. I livelli di eosinofili possono diventare elevati in qualsiasi segmento del tratto GI e possono aumentare in qualsiasi strato della parete del tratto GI. Le EGID possono presentarsi con dolore addominale, vomito, diarrea, perdita di peso o gonfiore. La letteratura originale riguardante le EGID diverse dall’EoE suggerisce che questi disturbi iniziano a manifestarsi durante la terza o quarta decade di vita. Tuttavia, è ormai riconosciuto che le EGID si manifestano anche durante l’infanzia. La diagnosi dipende dall’identificazione di un numero elevato di eosinofili sulla biopsia. Non sono stati sviluppati criteri diagnostici certi per le EGID diverse dall’EoE. Tuttavia, il numero normale di eosinofili nel tratto gastrointestinale di bambini senza apparente malattia gastrointestinale è stato riportato e serve come confronto (Tabella 19.1).
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