Amiodarone-induced thyrotoxicosis
Amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) komt voor bij 2-12% van de patiënten die chronisch met amiodarone worden behandeld. Sommige studies wijzen erop dat de incidentie varieert naargelang de jodiuminname in de voeding van de bevolking; AIT overheerst in gebieden met een lage jodiuminname (bv. Centraal-Europa) en is eerder ongewoon in jodiumrijke gebieden (bv. Noord-Amerika en het VK).371129 In een Nederlandse studie met euthyroïden die woonden in een gebied met een matig toereikende jodiuminname, was de incidentie van AIT echter dubbel zo hoog als die van AIH.30 Net als bij hypothyreoïdie is er geen verband tussen de dagelijkse of cumulatieve dosis amiodaron en de incidentie van thyrotoxicose.
Bij patiënten met reeds bestaande schildklierafwijkingen wordt verondersteld dat thyrotoxicose het gevolg is van een door jodium geïnduceerde overmatige synthese van schildklierhormoon (type I AIT). De pathogenese is gerelateerd aan de effecten van jodiumoverbelasting op abnormale schildklieren, zoals nodulair struma, autonome nodule of latente ziekte van Graves. Als gevolg van veranderingen in de intrinsieke autoregulatoire mechanismen die de jodiumhuishouding van de schildklier regelen, treedt hyperthyreoïdie op bij een jodiumoverschot bij daarvoor vatbare personen. Dit is een voorbeeld van het Jod-Basedow-fenomeen, vergelijkbaar met het optreden van hyperthyreoïdie bij patiënten met endemisch jodiumdeficiënt struma bij blootstelling aan jodium. Daarom zou type I AIT kunnen wijzen op het ontmaskeren van een onderliggende schildklierafwijking of jodiumtekort door behandeling met amiodaron.37
Bij patiënten met een ogenschijnlijk normale schildklier is thyrotoxicose het gevolg van klierbeschadiging met als gevolg het vrijkomen van voorgevormde schildklierhormonen in de circulatie (type II AIT). Uit in vitro onderzoek is gebleken dat amiodaron cytotoxisch is voor FRTL-5 schildkliercellen; dit effect werd geremd door behandeling met dexamethason of perchloraat.33 Evenzo werden matige tot ernstige folliculaire beschadiging en verstoring aangetoond bij histopathologisch onderzoek van schildklieren van patiënten met type II AIT.3334 De vondst van duidelijk verhoogde serumniveaus van interleukine-6 (IL-6) bij patiënten met type II AIT ondersteunt dit destructieve-cum-inflammatoire proces verder, terwijl normale of licht verhoogde niveaus van IL-6 worden gevonden bij patiënten met type I AIT.3536
Thyrotoxicose bij patiënten met type II AIT is gewoonlijk zelflimiterend, wat kan worden verklaard door het dosisafhankelijke cytotoxische effect van amiodaron. Wanneer intrathyroïdale amiodaronconcentraties een bepaalde drempel overschrijden, leidt celschade tot thyrotoxicose doordat de inhoud van de schildklier in de bloedbaan lekt. De intrathyroïdale concentratie van amiodaron zou ook dalen, waardoor herstel en het herstel van euthyreoïdie mogelijk wordt.37 Af en toe kan hypothyreoïdie die vervanging door laevothyroxine vereist, het gevolg zijn van uitgebreide folliculaire schade.38
CLINISCHE KENMERKEN EN DIAGNOSIS
Thyrotoxicose wordt vermoed als patiënten die met amiodaron worden behandeld onverklaard gewichtsverlies, zweten, tremor, sinustachycardie of verergering van de onderliggende hartstoornis ontwikkelen. Evenzo moet AIT worden overwogen bij een nieuw begin van supraventriculaire aritmieën zoals atriale tachycardie of atriumfibrilleren. Kenmerken die AIT van type I van type II onderscheiden, zijn samengevat in tabel 3; erkend moet echter worden dat beide pathologische processen in dezelfde klier naast elkaar kunnen voorkomen. Patiënten met type I AIT hebben gewoonlijk een onderliggende multinodulaire of diffuse struma, terwijl patiënten met type II AIT bij onderzoek een kleine gevoelige struma kunnen hebben. Patiënten vertonen echter niet altijd de klassieke symptomen van thyrotoxicose, die bij patiënten met een gevoelig struma soms kunnen worden verward met subacute thyreoïditis. De ontwikkeling van thyrotoxicose is vaak onvoorspelbaar; het begin is meestal plots en explosief zonder voorafgaande subklinische biochemische bevindingen.371130 Daarom is het belangrijk om patiënten voor te lichten om te letten op kenmerken van thyrotoxicose en om onmiddellijk behandeling te zoeken.
- View inline
- View popup
Kenmerken die type I onderscheiden van type II AIT3-150
Thyrotoxicose wordt biochemisch gediagnosticeerd door een duidelijke stijging van de serumspiegels van vrij T4 (of hoog totaal T4 en vrije thyroxine-index), met serum TSH vaak onderdrukt tot ondetecteerbare niveaus. De serum T3-spiegels kunnen bij dergelijke personen verhoogd of normaal zijn; de presentatie van T4-toxicose is een van de eigenaardige kenmerken van AIT. Hoewel differentiatie tussen de twee vormen van AIT niet altijd mogelijk is, is dit wel nuttig om de meest geschikte behandeling te bepalen. RAIU-onderzoek van de schildklier kan in dit verband nuttig zijn, aangezien de 24-uurs uptake gewoonlijk normaal tot hoog is bij patiënten met type I AIT en laag tot onderdrukt bij type II AIT.283940 Meting van de circulerende IL-6-spiegel lijkt ook een veelbelovende discriminator te zijn, maar deze is niet op grote schaal beschikbaar.3536 In een recente studie bleek kleurenstroom-Doppler-sonografie een snelle differentiatie tussen de twee typen AIT mogelijk te maken. Bij de evaluatie van 27 opeenvolgende patiënten met deze techniek vóór de start van een antityroïdbehandeling werd bij alle type I AIT-patiënten een parenchymale doorbloeding aangetoond, terwijl deze bij alle type II AIT-patiënten afwezig was.41
TREATMENT
In tegenstelling tot hypothyreoïdie, die relatief gemakkelijk met schildklierhormoonvervanging kan worden behandeld, kan de behandeling van hyperthyreoïdie moeilijk zijn en moeten behandelingsstrategieën individueel worden afgestemd. Bij patiënten met milde thyrotoxicose en een normale onderliggende schildklier of een kleine struma, verdwijnt de hyperthyreoïdie toestand vaak snel na het staken van de amiodarone. Bij patiënten met een onderliggende schildklierafwijking daarentegen kan de thyrotoxicose nog maanden na het stopzetten van amiodaron aanhouden.1139 Het stopzetten van amiodaron is alleen haalbaar als de onderliggende hartritmestoornissen niet levensbedreigend zijn en voldoende onder controle kunnen worden gehouden met alternatieve geneesmiddelen. Naast het staken van amiodaron omvat de definitieve behandeling van thyrotoxicose het gebruik van thionamiden, hooggedoseerde corticosteroïden, perchloraat, lithium, plasmafarese en chirurgie.
De medische behandeling van patiënten met AIT wordt samengevat in kader FB2. Bij patiënten met abnormale schildklieren en ernstige thyrotoxicose (type I AIT) kunnen thionamiden worden gebruikt om de synthese van schildklierhormoon te blokkeren. Er zijn echter hoge doses nodig (bv. carbimazol of methimazol 40-60 mg/dag, of propylthiouracil 100-150 mg qid) omdat thionamiden minder doeltreffend zijn in aanwezigheid van hoge intrathyreoïdale jodideconcentraties. Hoewel de dosis in de meeste gevallen na 6-12 weken kan worden verlaagd, is langdurige anti-schildkliermedicatie gewoonlijk noodzakelijk voor patiënten die amiodaron blijven gebruiken.373642 Sommige onderzoekers geven er de voorkeur aan de anti-schildkliermedicatie voort te zetten om de synthese van schildklierhormoon geheel of gedeeltelijk te blijven blokkeren zolang de patiënten met amiodaron worden behandeld, en levothyroxinesubstitutie te gebruiken als zich hypothyreoïdie ontwikkelt.43 Soms kunnen behandelde personen hypothyroïd blijven, zelfs na het staken van het antityroïde geneesmiddel.42
Als de thyrotoxicose ernstig is of onvoldoende wordt behandeld met thionamiden, kan kaliumperchloraat (250 mg 6 uur) worden toegevoegd voor een effectieve controle. Perchloraat blokkeert op competitieve wijze het binnendringen van jodide in de schildklier door een effect op de Na+/I-symporter, maar het heeft geen effect op het jodinatieproces zelf.44 Het wordt geconcentreerd door het schildklierweefsel op een manier die vergelijkbaar is met jodide, maar wordt niet noemenswaardig gemetaboliseerd in de klier of perifeer. De combinatie van een behandeling met kaliumperchloraat en methimazol blijkt bijzonder doeltreffend te zijn bij patiënten met ernstige thyrotoxicose, waarschijnlijk omdat perchloraat het actieve transport van jodide in de schildklier remt, terwijl methimazol de intrathyroïdale synthese van schildklierhormonen blokkeert.394345 Het percholaat moet worden afgetapt en gestopt na een periode van 4-6 weken, terwijl methimazol wordt voortgezet tot het herstel van euthyreoïdie. Langdurig gebruik van perchloraat wordt niet aanbevolen vanwege de associatie met fatale aplastische anemie.44
Hooggedoseerde glucocorticoïdtherapie kan nuttig zijn als thyrotoxicose niet onder controle is of als exacerbatie optreedt. Steroïden helpen door de activiteit van 5′-deiodinase te remmen en misschien ook door rechtstreeks in te werken op de schildklier. De bijwerkingen die gepaard gaan met hoge doses steroïden maken deze optie echter minder aantrekkelijk. Bovendien kan de vermindering van de steroïdendosis gepaard gaan met het terugkomen van de thyrotoxicose.73646
Bij patiënten met ogenschijnlijk normale schildklieren (type II AIT) is de thyrotoxicose gewoonlijk van voorbijgaande aard en verdwijnt zij bij het staken van de amiodaronbehandeling. Soms treedt spontane remissie op ondanks voortgezet amiodarongebruik.1137 Behandeling met corticosteroïden (bv. prednison 40-60 mg/dag) leidt echter tot sneller herstel van deze inflammatoire of destructieve vorm van thyreoïditis. In een studie bij 24 opeenvolgende patiënten werden normale serumvrije T3-concentraties bereikt na gemiddeld 8 dagen bij type II AIT-patiënten die prednison kregen, vergeleken met gemiddeld 4 weken bij type I AIT-patiënten die werden behandeld met een combinatie van methimazol en kaliumperchloraat.36
Meer recent is aangetoond dat het gebruik van lithiumcarbonaat bij AIT-patiënten met ernstigere thyrotoxicose een snellere normalisatie van de schildklierfunctie teweegbrengt. In deze studie, waaraan 21 AIT-patiënten deelnamen, was het tijdsverloop tot herstel van de normale schildklierfunctie bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van lithium en propylthiouracil gelijkmatig 4-5 weken, vergeleken met een gemiddelde van meer dan 10 weken bij patiënten die alleen propylthiouracil gebruikten.47 Naast het remmen van de afgifte van schildklierhormonen wordt verondersteld dat lithium ook de productie van schildklierhormonen beïnvloedt. Aangezien amiodaron bij alle proefpersonen in bovengenoemd onderzoek werd teruggetrokken, zijn verdere studies nodig om na te gaan of lithiumtherapie doeltreffend blijft bij diegenen die een behandeling met amiodaron moeten voortzetten. Om de mogelijke complicaties te vermijden die met lithiumcarbonaattherapie gepaard gaan, moet therapeutische medicatiebewaking worden uitgevoerd om de serumlithiumconcentraties binnen het therapeutische bereik (0,6-1,2 mEq/l) te houden.48
Het is belangrijk te beseffen dat het adjuvante gebruik van β-adrenerge antagonisten voor symptomatische verlichting van thyrotoxicose soms gecontra-indiceerd is bij patiënten met een gecompromitteerde myocardiale functie; bovendien kan de combinatie met amiodaron aanleiding geven tot bradycardie en sinusstilstand.11 In omstandigheden waarin patiënten niet verbeteren met medische therapie en het stopzetten van amiodaron onpraktisch is, kan een volledige of bijna volledige thyroïdectomie meer aangewezen zijn. Dit resulteert in een snelle controle van de thyrotoxicose en maakt voortzetting van de behandeling met amiodaron mogelijk, hoewel de patiënten de stress van de operatie moeten kunnen verdragen.4950
Radioactief jodium is over het algemeen niet doeltreffend bij de behandeling van patiënten met AIT, omdat de heersende hoge jodideconcentratie een voldoende schildklieropname van het radio-isotoop verhindert.11 Bovendien kan dit leiden tot een initiële verergering van de hyperthyroïde toestand door het vrijkomen van voorgevormde hormonen. In gebieden met borderline jodiumtekort kunnen patiënten met diffuse of nodulaire struma’s echter een normale tot hoge RAIU hebben ondanks de aanwezigheid van AIT.40 Het lijkt mogelijk dat de schildklier zich bij deze personen niet normaal aanpast aan de overbelasting met jodium; vermoedelijk kunnen deze patiënten reageren op een behandeling met radioactief jodium. Plasmaferese is soms geprobeerd, hoewel niet altijd met succes, om ernstige thyrotoxicose te verbeteren die refractair is voor medische therapie.5152