MELAS manifestizes typically before 40 years of age with symptoms that may include cardiomyopathy, progressief (bilateraal) sensorineuraal gehoorverlies, migraine-achtige hoofdpijn, recidiverend braken, perifere neuropathie, ophthalmoplegie, pigmentaire retinopathie, diabetes, hypoparathyreoïdie, ataxie, en korte gestalte. De leeftijd van de eerste klinische presentatie van beroerte-achtige episoden in MELAS is zeer variabel, maar de eerste episoden treden meestal op voor de leeftijd van 40 jaar. Hoewel MELAS een zeldzame ziekte is, illustreert het huidige geval dat de klinische presentaties en beeldvormingsbevindingen kunnen lijken op een beroerte, de meest voorkomende acute hersenaandoening. De educatieve waarde van onze casus ligt in de onderscheidende bevindingen op de MRI van de hersenen, die uiteindelijk tot de juiste diagnose hebben geleid.
Bij onze patiënt traden de beroerte-achtige episoden voor het eerst op op 63-jarige leeftijd, wat hoogst ongebruikelijk is voor MELAS. In de literatuur vonden we slechts 21 patiënten met een begin op volwassen leeftijd (leeftijd > 50 jaar), waarvan er slechts 8 ouder waren dan 60 jaar bij het eerste optreden van de symptomen. Inderdaad, onze patiënt werd verkeerd gediagnosticeerd als hebbende recidiverende beroerten van arterio-arteriële embolische oorsprong. Het ziekteverloop, de medische voorgeschiedenis, klinische en paraklinische tekenen van een mitochondriale encefalomyopathie en duidelijke MR beeldvormingsbevindingen hadden uiteindelijk geleid tot de verdenking van MELAS, die werd bevestigd door een spierbiopsie en moleculaire genetische testen.
De medische voorgeschiedenis van de patiënt en de klinische tekenen, waaronder korte gestalte, gehoorverlies, cardiomyopathie, diabetes, een sterfgeval van een pasgeboren kind en twee miskramen, waren indicatief voor een mitochondriopathie. Bovendien bracht de familiegeschiedenis van de patiënt twee eerstegraads familieleden met mogelijke oligosymptomatische manifestaties van MELAS aan het licht. Laboratoriumresultaten toonden een verhoging van serum en CSF lactaat, evenals serum creatine kinase. Bovendien had de patiënt onverklaarbare hyponatriëmie, die eerder in verband is gebracht met MELAS. SIADH of nierinsufficiëntie zijn geïdentificeerd als mogelijke oorzaken van hyponatriëmie bij MELAS. Bij onze patiënt vermoedden wij een combinatie van SIADH en hypovolemische toestand. Tenslotte was het ziektebeloop met stapsgewijze progressieve neurologische verslechtering veroorzaakt door seriële beroerte-achtige episoden karakteristiek voor de ziekte.
De reden voor het bestaan van verschillende klinische fenotypen met variërende leeftijd van manifestatie is niet volledig begrepen. MELAS wordt gekenmerkt door een grote variabiliteit van de mitochondriale mutatiebelasting in verschillende individuen van dezelfde getroffen familie, verschillende organen van dezelfde persoon, en zelfs in verschillende cellen van hetzelfde orgaan, een fenomeen dat bekend staat als heteroplasmie . Dit verklaart waarom de ziekte, die maternaal overerft, in de familiegeschiedenis kan worden gemist, waarom spierbiopsie negatief kan zijn, en waarom de klinische presentatie niet correleert met moleculaire bevindingen in bloedmonsters of weefsels .
Bij onze patiënte deden duidelijke bevindingen op hersen-MRI eerst de verdenking op MELAS rijzen. MELAS laesies zijn typisch gelokaliseerd in de temporo-occipitale cortex en kunnen zich in de loop van de tijd uitbreiden naar aangrenzende gebieden zonder vasculaire arteriële territoria te respecteren. Zowel grijze als witte stof worden aangetast en verschijnen hyperintense op FLAIR of T2w beelden als een teken van oedeem, wat kan resulteren in een uitgesproken lokaal massa effect .
Bovendien kan DWI verschillende soorten oedeem onderscheiden binnen dezelfde MELAS laesie , zoals het geval was bij onze patiënt. Een DWI hyperintense signaal met overeenkomstige signaal afname op ADC kaarten kan worden waargenomen in de corticale delen van de laesie en duidt op cytotoxisch oedeem. De afname in diffusie is vrij mild in vergelijking met acute ischemie, en is waarschijnlijk een uitdrukking van een toestand van verminderde cellulaire energie. In MELAS zoals in andere mitochondriale encefalomyopathieën, respiratoire keten deficiëntie met verminderde oxidatieve fosforylering en ATP productie leidt tot een disfunctie van weefsels gekenmerkt door een hoge vraag naar oxidatieve stofwisseling , zoals de hart-en skeletspieren, het spiraalvormige orgaan, de hersenen, perifere zenuwen, en de retina . Cellulair energieverlies leidt tot verminderde activiteit van de natrium-kaliumpomp en andere transmembraanpompen of -transporters, wat op zijn beurt leidt tot cytotoxisch oedeem en beperkte extracellulaire diffusie . Bovendien werd verondersteld dat neuronale hyperexciteerbaarheid een energie-onevenwichtigheid veroorzaakt die uiteindelijk corticale necrose in de hand werkt. Daarentegen kan een normale of zelfs verhoogde diffusie (met een overeenkomstige toename van het ADC-signaal) worden waargenomen in subcorticale gebieden van de laesie, wat wijst op vasogeen oedeem. Gadoliniumversterking kan voorkomen in MELAS-laesies, wat wijst op een afbraak van de bloed-hersenbarrière. Belangrijk is dat nieuwe laesies die zich tijdens het klinische beloop ontwikkelen, gewoonlijk dezelfde morfologische kenmerken vertonen als de eerste.
De hierboven besproken beeldvormingskenmerken zijn niet specifiek voor MELAS, maar kunnen helpen MELAS-laesies te onderscheiden van hersenlaesies met een andere oorzaak, waaronder subacute ischemische beroerte, herpesencefalitis, progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), vasculitis en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) (Fig. 5). Herpesencefalitis, bijvoorbeeld, kan MELAS-laesies nabootsen omdat het typisch zowel corticale als subcorticale temporale gebieden bilateraal aantast, en omdat laesies ook een combinatie van beperkte corticale diffusie en subcorticaal vasogeen oedeem kunnen vertonen. Een “stapsgewijze” progressie van laesies is echter ongewoon bij herpesencefalitis, en laesies bevinden zich meestal mesio-temporaal .
Beeldvormingsbevindingen bij differentiële diagnoses van MELAS. Er worden voorbeelden getoond van FLAIR-, DWI- en ADC-beelden van ziekten die MELAS-laesies op MRI kunnen imiteren, waaronder herpes simplex encefalitis, het posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES), subacute territoriale ischemische beroerte en gerecanaliseerde territoriale ischemische beroerte. Herpes simplex encefalitis kan veel MELAS MRI bevindingen nabootsen, waaronder corticale beperkte diffusie (pijl), subcorticaal vasogeen oedeem en lokaal massa effect op FLAIR beelden. Desalniettemin treffen herpes simplex encefalitis laesies gewoonlijk mesiotemporale gebieden en verspreiden ze zich continu. PRES-laesies zijn typisch gelokaliseerd in de occipitale en temporale kwabben en vertonen subcorticaal vasogeen oedeem (cirkel). Subacute ischemische beroerte is hyperintense op FLAIR en diffusie is beperkt, maar de laesie is beperkt binnen een vasculair gebied. In geval van vroege rekanalisatie kan de diffusierestrictie beperkt blijven tot corticale gebieden, maar is gewoonlijk meer uitgesproken dan bij MELAS
PML is een andere differentiële diagnose die zich presenteert met FLAIR-hyperintense laesies die zich continu en centrifugaal uitbreiden zonder vasculaire territoria te respecteren. Contrastversterking kan optreden als een teken van immuunreconstitutie-inflammatoir syndroom (IRIS), en DWI kan opnieuw zowel beperkte diffusie aan de rand van PML-laesies als hyperdiffusie in het centrum aantonen. In tegenstelling tot MELAS zijn corticale gebieden bij PML echter meestal niet aangetast, wat resulteert in een “vlam-achtige” vorm van subcorticale laesies en een relatief goed signaalcontrast tussen de laesie en de cortex . Bovendien bevinden PML-laesies zich vaker in de frontale en pariëtale kwabben of infratentoriaal en vertonen ze geen prominent massa-effect.
Een andere kameleon die MELAS-laesies nabootst, is het posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), dat typisch vasogeen oedeem vertoont in subcorticale gebieden van de occipitale en temporale kwabben. In toenemende mate worden echter atypische presentaties van PRES herkend, waaronder laesies met tekenen van beperkte corticale diffusie of laesies in andere hersengebieden. In deze gevallen kunnen klinische kenmerken, zoals het bestaan van predisponerende omstandigheden of de reversibiliteit van de symptomen, de weg wijzen naar de juiste diagnose.
Ten slotte kunnen, zoals bij onze patiënt, beroerte-achtige episoden bij MELAS verkeerd worden gediagnosticeerd als subacute ischemische beroerten. Cerebrale infarcten verschijnen als FLAIR-hyperintense – en soms gadolinium-verhogende – laesies in de grijze en witte stof. Cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL) vertoont gewoonlijk recurrente subcorticale infarcten en progressieve ischemische witte stof laesies die voornamelijk de anterieure temporale pool aantasten. Hoewel corticale micro-infarcten zijn aangetoond, zijn macroscopische corticale infarcten zeldzaam bij CADASIL. Gezien de grootte van de laesies bij onze patiënt, zou men echter occlusie of stenose van de relevante slagaders verwachten. Belangrijker is dat de MELAS laesie niet beperkt is tot vasculaire gebieden en kan, zoals hierboven beschreven, een combinatie van versterkte en licht beperkte diffusie vertonen. Beide kenmerken zijn hoogst ongewoon bij subacute ischemische infarcten.
Natuurlijk moeten beeldvormingskenmerken worden beschouwd in de context van het klinische beloop, dat sterk verschilt tussen MELAS en sommige van de hierboven genoemde oorzaken.
De uiteindelijke diagnose bij onze patiënte werd bevestigd door zowel histochemische kleuring van skeletspierbiopsie als door moleculair genetisch onderzoek van mitochondriaal DNA.
De huidige therapeutische opties voor MELAS zijn beperkt tot suppletie van co-enzym Q10, L-carnitine en L-arginine, een niet-essentieel aminozuur betrokken bij de NO-synthese en endotheel-afhankelijke vasculaire relaxatie, wat het voordeel ervan kan verklaren, vooral in de acute fase van de ziekte. Niettemin kan de invaliditeit snel toenemen en is de uitkomst vaak slecht.
Concluderend onderstreept dit MELAS geval met eerste beroerte-achtige episodes op 63 jarige leeftijd het belang van het overwegen van erfelijke mitochondriale aandoeningen als een potentiële oorzaak van terugkerende atypische beroerte-achtige gebeurtenissen, als MRI bevindingen niet consistent zijn met ischemisch infarct, zelfs bij volwassen of oudere patiënten.