Eosinophil-associated gastrointestinal disorders
Eosinophil-associated gastrointestinal disorders (EGIDs) zijn een klinisch diverse verzameling van ziekten die een ongepaste accumulatie van eosinofielen in het maag-darmkanaal (GI) als gemeenschappelijk kenmerk hebben. Ongeveer 25-50% van de patiënten met EGIDs hebben ook bewijs van bloed eosinofilie. Eosinofiele oesofagitis (EoE) is de meest voorkomende van de EGID’s. EoE is een opkomende allergische aandoening, en de frequentie waarmee deze wordt gediagnosticeerd neemt duidelijk toe. Deze toename lijkt grotendeels het resultaat te zijn van een toenemende erkenning, voornamelijk gemanifesteerd door het toegenomen gebruik van endoscopie en biopsie, die nodig zijn voor de diagnose van de ziekte.
Klinische observaties hebben gesuggereerd dat de pathogenese van EoE het resultaat zou kunnen zijn van een allergische reactie op voedingsmiddelen of aeroallergenen. Kinderen en volwassenen met EoE hebben vaak positieve huid- en patchtests op voedingsmiddelen, naast positieve huidpriktesten (SPT) op aeroallergenen. Patiënten met EoE ontwikkelen vaak ook andere atopische aandoeningen. Recente ontwikkelingen suggereren dat thymisch stromaal lymfopoëtine (TSLP) een cruciale rol kan spelen in de ontwikkeling van EoE, aangezien het belangrijkste genoomwijde vatbaarheids-locus in kaart is gebracht met het gen dat codeert voor TSLP. Hoewel het exacte mechanisme onbekend is, bevordert TSLP Th2-responsen door de antigeenpresentatie door dendritische cellen te verhogen. Het is mogelijk dat, bij patiënten met EoE, enkel-nucleotide polymorfismen in TSLP kunnen leiden tot verhoogde antigeenpresentatie. Dit zou gedeeltelijk de zeer atopische aard van veel van deze patiënten en de associatie van EoE met voedsel- en luchtvaartallergenen verklaren.
Een verscheidenheid van andere Th2-gerelateerde cytokines en allergische chemokines zijn betrokken bij de ontwikkeling van EoE. Met name het gen dat codeert voor het chemokine eotaxine-3 is het sterkst geüprguleerde gen in de slokdarm van EoE-patiënten. Eotaxine-3 mRNA-transcriptieniveaus zijn hoger in de slokdarm van patiënten met EoE dan in die van patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) of in normale controlepersonen. Bovendien correleert het niveau van eotaxine-3 met het niveau van eosinofielen.
Het ontstekingsproces dat gepaard gaat met EoE leidt tot verschillende histologische veranderingen die kunnen worden waargenomen in de slokdarm. Hyperplasie van de basale laag, fibrose van de lamina propria, oppervlakkige gelaagdheid en eosinofiele microabscessen komen vaak voor bij EoE-patiënten. Belangrijk is dat deze bevindingen allemaal omkeerbaar lijken te zijn met de juiste therapie.
De typische klinische symptomen van EoE variëren met de leeftijd (Kader 19.3) en omvatten dysfagie, voedselimpacties, brandend maagzuur, pijn op de borst, braken, buikpijn, en falen om door te groeien. De diagnose van EoE kan zeer moeilijk te onderscheiden zijn van GERD op basis van klinische symptomen. Patiënten kunnen daarentegen ook verhoogde aantallen eosinofielen in de slokdarm hebben en asymptomatisch zijn. Vanwege het brede scala aan symptomen is het niet ongebruikelijk dat patiënten al enkele jaren symptomatisch zijn voordat de diagnose EoE wordt gesteld. Patiënten die symptomen vertonen die wijzen op GERD, maar die niet reageren op een behandeling met protonpompremmers (PPI’s), moeten een oesofagogastroduodenoscopie (EGD) met biopsie ondergaan om de mogelijkheid van EoE uit te sluiten. Dit geldt vooral als de patiënt man is of een voorgeschiedenis van atopische aandoeningen heeft: 75% van de EoE-patiënten zijn mannen, en tweederde van hen heeft allergische rhinitis. Het is belangrijk op te merken dat bij EoE-patiënten de slokdarm bij endoscopie grosso modo normaal kan lijken en dat een slokdarmbiopsie van cruciaal belang is voor de nauwkeurige diagnose van EoE. De aanwezigheid van ernstige dysfagie en voedselinsufficiëntie moet ook de verdenking op EoE verhogen. Het is niet ongewoon dat patiënten met EoE, vooral adolescente mannen, zich presenteren met het plotseling optreden van voedselinsufficiëntie. Interessant is dat de voedselinsufficiëntie kan optreden in de aanwezigheid of afwezigheid van oesofageale stricturen.
Om de identificatie en accurate diagnose van EoE te bevorderen, werden in 2007 consensus diagnostische richtlijnen ontwikkeld op basis van de mening van deskundigen en een overzicht van de beschikbare literatuur (Kader 19.4). Op basis van deze richtlijnen vereist de diagnose van EoE ≥15 eosinofielen/400× high-power field op oesofagusbiopsie in associatie met GI symptomen en in de afwezigheid van GERD. Klinisch kan de bijdrage van GERD worden uitgesloten als de eosinofiele niveaus verhoogd blijven na een 6-8 weken durende proef met PPI-therapie of als de patiënt een negatieve pH-sonde heeft.
Er zijn verschillende effectieve behandelingsbenaderingen voor patiënten met EoE. In het algemeen omvatten de behandelingsstrategieën ingeslikte corticosteroïden of dieetinterventie. Hoewel er geen vergelijkende effectiviteitsonderzoeken beschikbaar zijn, lijken eliminatiediëten de meest effectieve behandeling te zijn. Verschillende ongecontroleerde klinische studies hebben hoge succespercentages aangetoond bij de behandeling van EoE met een elementair dieet. Maar terwijl een elementair dieet vaak wordt verdragen door zuigelingen en peuters, is het vaak vrij moeilijk voor kinderen en volwassenen. Gelukkig zijn er verschillende andere behandelingsmogelijkheden voor patiënten met EoE. Na het starten van een behandeling met eliminatie van het dieet of met geslikte corticosteroïden, worden de patiënten gedurende 3 maanden gevolgd en vervolgens opnieuw onderzocht om te bepalen of er verbetering is opgetreden in hun slokdarmontsteking of dat deze is verdwenen.
Voor patiënten bij wie dieettherapie niet succesvol of ongewenst is, kan behandeling met geslikt budesonide en geslikt fluticason succesvol zijn. Budesonide is onderzocht in doses van 1 mg eenmaal daags voor mensen kleiner dan 1,5 m (5 ft) en 2 mg eenmaal daags voor mensen boven deze lengte. Kleine klinische studies suggereren een werkzaamheid van 80-85%. Voor fluticason wordt meestal de 220 µg inhalator voorgeschreven, en patiënten wordt geadviseerd tweemaal daags twee pufjes te nemen. Het gebruik van mepolizumab voor de behandeling van EoE is onderzocht. Deze studies toonden een aanzienlijke vermindering aan van het aantal eosinofielen in de slokdarm van met mepolizumab behandelde patiënten; echter, slechts een klein percentage van de patiënten bereiken een volledige oplossing van hun EoE. Fase I klinische studies zijn aan de gang om de veiligheid en werkzaamheid van anti-IL-13 therapie bij de behandeling van EoE te evalueren.
Belangrijk is dat eosinofiele aandoeningen van het maagdarmkanaal niet beperkt zijn tot de slokdarm. Eosinofiele niveaus kunnen verhoogd raken in elk segment van het maagdarmkanaal en kunnen verhoogd raken in elke laag van de wand van het maagdarmkanaal. EGID’s kunnen zich presenteren met abdominale pijn, braken, diarree, gewichtsverlies of een opgeblazen gevoel. De oorspronkelijke literatuur betreffende andere EGID’s dan EoE suggereert dat deze aandoeningen zich beginnen te manifesteren tijdens het 3de of 4de decennium van het leven. Nu wordt echter erkend dat EGID’s ook tijdens de kinderjaren voorkomen. De diagnose is afhankelijk van de identificatie van verhoogde aantallen eosinofielen bij biopsie. Er zijn nog geen duidelijke diagnostische criteria voor andere EGID’s dan EoE ontwikkeld. Het normale aantal eosinofielen in het spijsverteringskanaal van kinderen zonder duidelijke spijsverteringsaandoening is echter wel gerapporteerd en dient als vergelijking (tabel 19.1).