MELAS normalmente se manifesta antes dos 40 anos de idade com sintomas que podem incluir cardiomiopatia, perda auditiva neurossensorial progressiva (bilateral), dor de cabeça tipo enxaqueca, vômitos recorrentes, neuropatia periférica, oftalmoplegia, retinopatia pigmentar, diabetes, hipoparatireoidismo, ataxia e baixa estatura. A idade da primeira apresentação clínica de episódios de AVC em MELAS é altamente variável, mas os primeiros episódios geralmente ocorrem antes dos 40 anos de idade. Embora MELAS seja uma doença rara, o presente caso ilustra que as apresentações clínicas e os achados de imagem podem imitar o acidente vascular cerebral, a doença cerebral aguda mais comum. O valor educativo do nosso caso reside na distinção dos achados sobre a RM do cérebro, que finalmente levaram ao diagnóstico correto.
No nosso paciente, os episódios semelhantes ao acidente vascular cerebral ocorreram pela primeira vez aos 63 anos de idade, o que é altamente incomum para o MELAS. De fato, só encontramos relatos de 21 pacientes com um início adulto (idade > 50 anos) na literatura, dos quais apenas 8 tinham mais de 60 anos no início dos sintomas. De fato, nosso paciente foi erroneamente diagnosticado como tendo acidentes vasculares cerebrais recorrentes de origem arterio-arterial. O curso da doença, história médica, sinais clínicos e paraclínicos de uma encefalomiopatia mitocondrial e os distintos achados de imagens de RM finalmente levaram à suspeita de MELAS que foi confirmada por biópsia muscular e testes genéticos moleculares.
A história médica passada e os sinais clínicos do paciente incluindo baixa estatura, perda auditiva, cardiomiopatia, diabetes, uma morte de um recém-nascido e dois abortos espontâneos foram indicativos de uma mitocondriopatia. Além disso, a história familiar do paciente revelou dois familiares em primeiro grau com possíveis manifestações oligossintomáticas de MELAS. Os resultados laboratoriais mostraram uma elevação do lactato sérico e do LCR, bem como da creatina quinase sérica. Além disso, o paciente apresentava hiponatremia inexplicável que foi previamente associada ao MELAS . SIADH ou insuficiência renal foram identificadas como possíveis causas de hiponatremia em MELAS . No nosso paciente, suspeitávamos de uma combinação de SIADH e estado hipovolêmico. Finalmente, o curso da doença com deterioração neurológica progressiva por etapas causada por episódios de AVC em série foi característico da doença.
A razão para a existência de diferentes fenótipos clínicos com idade de manifestação variável não é totalmente compreendida. MELAS é caracterizado por uma alta variabilidade da carga de mutação mitocondrial em diferentes indivíduos da mesma família afetada, diferentes órgãos da mesma pessoa, e mesmo em diferentes células do mesmo órgão, um fenômeno conhecido como heteroplasia. Isso explica porque a doença, que é herdada maternalmente, pode não estar presente na história familiar, porque a biópsia muscular pode ser negativa e porque a apresentação clínica pode não estar correlacionada com achados moleculares em amostras de sangue ou tecidos .
Na nossa paciente, achados distintos na RM do cérebro levantaram primeiramente a suspeita de MELAS. As lesões MELAS são tipicamente localizadas no córtex têmporo-occipital e podem progredir com o tempo, estendendo-se a áreas adjacentes sem respeitar os territórios arteriais vasculares. Tanto a matéria cinzenta quanto a branca são afetadas e aparecem hiperintensas nas imagens FLAIR ou T2w como sinal de edema, o que pode resultar em um efeito de massa local pronunciado .
Outras vezes, a DWI pode distinguir diferentes tipos de edema dentro da mesma lesão de MELAS, como foi o caso em nosso paciente. Um hiperintenso sinal DWI com diminuição do sinal correspondente nos mapas ADC pode ser observado nas partes corticais da lesão e significa edema citotóxico. A diminuição da difusibilidade é bastante leve quando comparada à isquemia aguda, sendo muito provavelmente uma expressão de um estado de energia celular reduzida. Em MELAS como em outras encefalomiopatias mitocondriais, a deficiência da cadeia respiratória com deficiência de fosforilação oxidativa e produção de ATP leva a uma disfunção dos tecidos caracterizada por uma alta demanda do metabolismo oxidativo, como os músculos cardíacos e esqueléticos, o órgão espiral, o cérebro, os nervos periféricos e a retina. A perda celular de energia leva à diminuição da atividade da bomba de sódio-potássio e outras bombas ou transportadores transmembrana, o que, por sua vez, resulta em edema citotóxico e difusão extracelular restrita . Além disso, foi feita a hipótese de hiperexcitabilidade neuronal causando um desequilíbrio energético que finalmente suporta a necrose cortical . Em contraste, a difusão normal ou mesmo aumentada (com o correspondente aumento do sinal ADC) pode ser observada em áreas subcorticais da lesão indicando edema vasogênico . O realce de gadolínio pode ocorrer em lesões MELAS, refletindo uma quebra da barreira hematoencefálica. É importante ressaltar que novas lesões que se desenvolvem durante o curso clínico geralmente apresentam características morfológicas semelhantes às da primeira .
As características de imagem discutidas acima não são específicas do MELAS, mas podem ajudar a diferenciar lesões do MELAS de lesões cerebrais de outras causas, incluindo derrame isquêmico subagudo, encefalite herpéica, leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM), vasculite e síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES) (Fig. 5). A encefalite por herpes, por exemplo, pode imitar as lesões de MELAS, pois tipicamente afeta bilateralmente as áreas corticais e subcorticais temporais, e porque as lesões também podem apresentar uma combinação de difusão cortical restrita e edema vasogênico subcortical. Entretanto, a progressão “step-wise” das lesões é incomum na encefalite de herpes, e as lesões são tipicamente localizadas mesio-temporalmente .
Imaging findings in MELAS differential diagnoses. Imagens exemplares de FLAIR, DWI e ADC de doenças que podem imitar lesões MELAS na RM, incluindo encefalite por herpes simples, síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES), acidente vascular cerebral isquêmico territorial subagudo e acidente vascular cerebral isquêmico territorial recanalizado são mostradas. A encefalite por herpes simples pode imitar muitos achados de RM MELAS, incluindo difusão restrita cortical (seta), edema vasogênico subcortical e efeito de massa local nas imagens FLAIR. No entanto, as lesões da encefalite por herpes simples geralmente afetam as áreas mesiotemporais e se espalham continuamente. As lesões PRES estão tipicamente localizadas nos lobos occipital e temporal, mostrando edema vasogênico subcortical (círculo). O AVC isquêmico subagudo é hiperintenso em FLAIR e a difusão é restrita, mas a lesão está confinada dentro de um território vascular. Em caso de recanalização precoce, a restrição da difusão pode ser limitada a áreas corticais, mas geralmente é mais pronunciada que em MELAS
PML é outro diagnóstico diferencial que apresenta lesões com FLAIR-hyperintense que se expandem contínua e centrífuga sem respeitar os territórios vasculares . O realce do contraste pode ocorrer como sinal de síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (IRIS), e a DWI pode novamente revelar tanto difusão restrita na borda das lesões da LPML como hiperdifusibilidade no centro . Em contraste com o MELAS, no entanto, as áreas corticais não são tipicamente afetadas na LPM, resultando em uma forma “flamejante” de lesões subcorticais e um contraste de sinal relativamente bom entre a lesão e o córtex. Além disso, as lesões de PML estão mais frequentemente localizadas nos lobos frontal e parietal ou infratentorialmente e não apresentam um efeito de massa proeminente .
Outro camaleão que imita lesões de MELAS é a síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES) que tipicamente mostra edema vasogênico em áreas subcorticais dos lobos occipital e temporal . Contudo, as apresentações atípicas de PRES são cada vez mais reconhecidas, incluindo lesões com sinais de difusão cortical restrita ou lesões em outras áreas do cérebro . Nesses casos, características clínicas como a existência de condições predisponentes ou a reversibilidade dos sintomas podem orientar o caminho para o diagnóstico correto.
Finalmente, como em nosso paciente, episódios semelhantes a AVC em MELAS podem ser mal diagnosticados como AVC isquêmico subagudo. Os infartos cerebrais aparecem como lesões FLAIR-hyperintense – e às vezes gadolinium-enhancing – envolvendo a matéria cinzenta e branca. A arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) apresenta-se tipicamente com infartos subcorticais recorrentes e lesões isquêmicas progressivas da matéria branca, afetando predominantemente o pólo temporal anterior. Embora microinfartos corticais tenham sido demonstrados, os infartos corticais macroscópicos são raros no CADASIL. Dado o tamanho das lesões em nosso paciente, seria de esperar, entretanto, oclusão ou estenose das artérias relevantes. Mais importante ainda, a lesão de MELAS não se restringe a territórios vasculares e pode mostrar, como detalhado acima, uma combinação de difusão melhorada e moderadamente restrita. Ambas as características são altamente incomuns em infartos isquêmicos subagudos.
Naturalmente, as características de imagem devem ser consideradas no contexto do curso clínico, que difere marcadamente entre o MELAS e algumas das causas listadas acima.
O diagnóstico final em nosso paciente foi confirmado tanto pela coloração histoquímica da biópsia do músculo esquelético quanto pelo teste genético molecular do DNA mitocondrial.
As opções terapêuticas atuais para MELAS estão limitadas à suplementação de coenzima Q10, L-carnitina e L-arginina, um aminoácido não essencial envolvido na síntese de NO e relaxamento vascular endotelial dependente, o que pode explicar seu benefício, particularmente na fase aguda da doença. No entanto, a incapacidade pode progredir rapidamente e o resultado é frequentemente pobre .
Em conclusão, esse caso MELAS com primeiros episódios de AVC aos 63 anos de idade ressalta a importância de considerar as doenças mitocondriais hereditárias como uma causa potencial de eventos atípicos recorrentes de AVC, se os achados da RM forem inconsistentes com o infarto isquêmico, mesmo em pacientes adultos ou idosos.