Gabapentin til alkoholafhængighed

Gabapentin blev oprindeligt godkendt af FDA til behandling af anfaldsforstyrrelser. Det har også vist sig at være effektivt til en række lidelser inden for neurologi (neuropatiske smerter, fibromyalgi, restless leg syndrome) og psykiatri (søvnløshed, angstlidelser).

I de seneste år er der kommet flere og flere beviser for dets effektivitet til behandling af alkoholmisbrugssygdomme. I denne undersøgelse fra 2014 (1) blev det vist, at Gabapentin kunne:

• Forøge antallet af abstinenser.
• Mindske antallet af binge-drinking.
• Mindske antallet af drinks om ugen.
• Mindske trangen.
• Mindske trangen.
• Forbedre søvn, selv i tilstedeværelse af alkohol.
• Forbedre stemningsforstyrrelser i forbindelse med alkoholforbrug.

Om det første øjekast kan det virke overraskende, at gabapentin ville hjælpe med at behandle alkoholisme, i betragtning af dets fordele ved tilsyneladende ikke-relaterede lidelser. For at forstå, hvorfor dette giver mening fra et farmakologisk synspunkt, er det nyttigt at vide lidt om, hvordan hjernen fungerer, hvordan alkohol påvirker hjernen, og hvordan gabapentin virker.

I modsætning til stoffer som opiater, cannabis, nikotin og kokain er der ingen lægemiddelspecifikke receptorer i vores hjerne for alkohol

Vi har ikke alkoholreceptorer i vores hjerne. I stedet påvirker alkohol en lang række andre receptorer, som hver især har specifikke virkninger på vores adfærd og kognition. De vigtigste er glutamat, adenosin, opiat, dopamin, serotonin og gamma-amminobutrinsyre (GABA). Den mest relevante receptor for gabapentin er GABA, som er en neurologisk inhibitor.

En nem måde at tænke på inhibitorer på er, at de fungerer som bremser for neurale impulser. De bremser tingene og mindsker kommunikationen mellem cellerne. Når man drikker, er den primære virkning i første omgang en opbremsning af hjernefunktionen. Disse hæmmende neurotransmittere ligger til grund for de velkendte tegn på beruselse, herunder døsighed, nedsat opmærksomhed, dårlig hukommelse og forvirring. Ved tilstrækkelige mængder kan brugeren miste bevidstheden, holde op med at trække vejret og dø.

Opretholdelse af status quo

En af kroppens primære overlevelsesstrategier er homeostase, som på latin betyder “den samme tilstand”. Når kroppen udsættes for en miljøændring, reagerer kroppen for at udligne denne og bevare forholdene præcis som de er. Almindelige eksempler er sved, når kroppen bliver for varm (termoregulering), og hyppig vandladning, hvis der indtages for meget vand.

Hjernen reagerer på en lignende måde på kronisk alkoholpåvirkning. Når en for stor mængde af en hæmmende neurotransmitter (“bremse”) som f.eks. GABA aktiveres på grund af alkoholforbrug, modvirker hjernen dette ved enten at reducere antallet af receptorer eller receptorernes følsomhed. Den forsøger at genetablere ligevægten ved at udligne GABA’s hæmning. Hjernen trykker på speederen. Men når det kroniske brug af alkohol ophører (når ædrueligheden begynder), og bremsen fjernes, er der kun den trykkede gaspedal tilbage, og hjernen er pludselig tilbage i en overophedet tilstand, der er karakteriseret ved angst, søvnløshed, uro og i alvorlige tilfælde kramper.

Hvordan Gabapentin virker

Det er her, gabapentin kommer ind i billedet. Selv om man ikke præcist ved, hvordan gabapentin påvirker GABA, er man generelt enige om, at det enten direkte eller indirekte øger tilgængeligheden af GABA i hjernen. Med andre ord har det noget til fælles med alkohol. Gennem sin virkning på GABA beroliger gabapentin hjernen, hvilket er præcis det, der er nødvendigt for den nyligt ædru alkoholikers hyperophed tilstand (3). Dette menes at resultere i en reduktion af angst og forbedre søvnen (4, 5), som begge er forbundet med reduceret trang til alkohol.

Sikkerhed og bivirkninger

Gabapentin tolereres generelt godt, med svimmelhed, perifere ødemer m.m. som de mest almindelige bivirkninger. Det er ikke et kontrolleret stof.

Ud over dets evne til at reducere drikkeriet og forbedre sekundære symptomer i forbindelse med alkoholafhængighed er der specifikke egenskaber ved medicinen, der gør den særlig velegnet til at hjælpe problematisk drikkeri, herunder:

• Det har ingen farlige interaktioner med alkohol.
• Det bliver ikke omdannet af leveren.
• Det har ingen interaktioner med andre lægemidler, der behandler alkoholafhængighed eller lægemidler, der behandler depression og angst, to almindelige komorbiditeter.

Dosering

Gabapentin har et bredt doseringsområde. Ved kramper kan patienterne tage op til 4800 mg dagligt. Til søvn varierer doserne fra 300 til 1800 mg ved sengetid. Til behandling af alkoholbrugsforstyrrelser er den typiske dosering, der anvendes ved alkoholafhængighed, mellem 900 og 1800 mg dagligt. Højere doser er forbundet med større gavn.

1. Gabapentinbehandling ved alkoholafhængighed: En randomiseret kontrolleret undersøgelse.

Vigtighed – Godkendte lægemidler mod alkoholafhængighed ordineres til mindre end 9 % af amerikanske alkoholikere.

Mål – At afgøre, om gabapentin, et almindeligt ordineret generisk calciumkanal/GABA-modulerende lægemiddel, øger antallet af vedvarende afholdenhed og ingen tunge drikke og mindsker alkoholrelateret søvnløshed, dysfori og trang på en dosisafhængig måde.

Design, deltagere og indstilling – Et 12-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret forsøg med randomiseret dosisdifferentiering af 150 mænd og kvinder over 18 år med aktuel alkoholafhængighed, udført 2004-2010 på et ambulant klinisk forskningscenter på et enkelt sted, der støder op til et almindeligt medicinsk hospital.

Interventioner-Oral gabapentin (0, 900, 1800 mg/d) og sideløbende manuel vejledt rådgivning.

Hovederesultatmålinger-Rater for fuldstændig afholdenhed og ingen tungt drikkeri (co-primært) og ændringer i humør, søvn og trang (sekundært) i løbet af den 12-ugers undersøgelse.

1. Gabapentin kombineret med naltrexon til behandling af alkoholafhængighed

Objekt: Naltrexon, en effektiv medicin mod alkoholafhængighed, virker ikke for alle. Symptomer som f.eks. søvnløshed og ustabilitet i humøret, der er mest tydelige under tidlig afholdenhed, reagerer måske bedre på en anden farmakoterapi. Gabapentin kan reducere disse symptomer og hjælpe med at forhindre tidligt tilbagefald. Dette kliniske forsøg vurderede, om kombinationen af naltrexon og gabapentin var bedre end naltrexon alene og/eller placebo i den tidlige drikkeafvænningsfase (de første 6 uger), og i givet fald om denne effekt varede ved.

Metode: I alt 150 alkoholafhængige personer blev tilfældigt tildelt et 16-ugers forløb med naltrexon alene (50 m g/dag ), naltrexon (50 m g/dag) med gabapentin (op til 1.200 m g/dag ) tilsat i de første 6 uger eller dobbelt placebo (N=50). Alle deltagere modtog medicinsk behandling.

Resultater: I løbet af de første 6 uger havde naltrexon-gabapentin-gruppen et længere interval til stort alkoholforbrug end naltrexon-alone-gruppen, som havde et interval svarende til placebogruppens; havde færre dage med stort alkoholforbrug end naltrexon-alone-gruppen, som til gengæld havde flere end placebogruppen; og havde færre drikkevarer pr. drikkedag end naltrexon-alone-gruppen og placebogruppen. Disse forskelle forsvandt i løbet af de resterende uger af undersøgelsen. Dårlig søvn var forbundet med mere drikkeri i naltrexon-alone-gruppen, men ikke i naltrexon-gabapentin-gruppen, mens en historie med alkoholafvænning var forbundet med bedre respons i naltrexon-gabapentin-gruppen.

Konklusioner: Tilføjelsen af gabapentin til naltrexon forbedrede drikkeresultaterne i forhold til naltrexon alene i de første 6 uger efter ophør med at drikke. Denne effekt varede ikke ved, efter at gabapentin blev afbrudt.

1. Angst for at drikke: Gabapentin normaliserer GABAergisk transmission i den centrale amygdala og reducerer symptomer på ethanolafhængighed.
1. Gabapentinbehandling af søvnløshed i forbindelse med alkoholafhængighed
1. Søvnløshed, selvmedicinering og tilbagefald til alkoholisme

Objekt: Denne undersøgelse var en undersøgelse af hyppigheden af søvnløshed og dens selvmedicinering med alkohol i en gruppe af alkoholiske patienter, samt forholdet mellem disse variabler og alkoholisk tilbagefald.

Metode: Forsøgspersonerne var 172 mænd og kvinder, der var i behandling for alkoholafhængighed. De udfyldte et søvnspørgeskema, målinger af alkoholproblemets sværhedsgrad og depressionens sværhedsgrad samt polysomnografi efter mindst 2 ugers afholdenhed.

Resultater: På grundlag af otte punkter fra spørgeskemaet om søvnforstyrrelser blev 61% af forsøgspersonerne klassificeret som havende symptomatisk søvnløshed i løbet af de 6 måneder før behandlingsstart. Sammenlignet med patienter uden søvnløshed var patienter med søvnløshed mere tilbøjelige til at rapportere hyppig brug af alkohol til søvn (55% mod 28%), havde signifikant dårligere polysomnografiske målinger af søvnkontinuitet og havde mere alvorlig alkoholafhængighed og depression. Blandt 74 alkoholikere, der blev fulgt i gennemsnit 5 måneder efter behandlingen, fik 60 % med baseline-søvnløshed mod 30 % uden baseline-søvnløshed tilbagefald til ethvert brug af alkohol, hvilket er en signifikant forskel. Søvnløshed var fortsat en robust prædiktor for tilbagefald efter anvendelse af logistisk regressionsanalyse for at kontrollere for andre variabler. En historie med selvmedicinering af søvnløshed med alkohol var ikke signifikant forudsigelse af efterfølgende tilbagefald.

Konklusioner: De fleste alkoholiske patienter, der går i behandling, rapporterede om symptomer på søvnløshed. I betragtning af den potentielle forbindelse mellem søvnløshed og tilbagefald er det berettiget at stille rutinemæssige spørgsmål om søvn i kliniske og forskningsmæssige sammenhænge.

1. Alkoholafhængighed: Neurobiologi og behandling

Abstrakt: Konsekvenserne af alkoholafhængighed medfører alvorlige sundhedsmæssige, sociale og økonomiske problemer. Formålet med mange undersøgelser er at opnå en bedre forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for alkoholafhængighed, med henblik på at udarbejde nye, mere effektive behandlingsstrategier. Alkohol påvirker mange neurotransmissionssystemer i hjernen. Generelt øger akut alkohol den hæmmende transmission ved at opregulere det GABAergiske system og forringe den glutamatergiske funktion, hvilket forstyrrer balancen mellem excitatoriske og hæmmende synaptiske input. Kronisk alkoholforbrug fører imidlertid til neuroadaptive ændringer, der forårsager både nedsat GABAergisk og øget glutamatergisk aktivitet, for at genoprette balancen. Også funktionen af andre neurotransmittere og modulatorer ændres ved tilstedeværelsen af alkohol, herunder glycin, adenosin, serotonin og dopamin. Desuden er der også konstateret en betydelig indvirkning af alkohol på det endogene opioidsystem, den nikotiniske kolinerge transmission og endocannabinoidsystemet. På nuværende tidspunkt er der kun fire lægemidler godkendt til behandling af alkoholafhængighed i Europa, nemlig naltrexon, acamprosat, disulfiram og det nyeste nalmefen. Blandt andre lovende strategier nævnes følgende lægemidler: baclofen, topiramat, ondansetron, aripiprazol, rimonabant og vareniclin. Desuden er den rolle, som appetitregulerende hormoner, neuroimmunmodulatorer eller modulatorer af kroppens stressresponssystem spiller for at reducere alkoholforbruget, i øjeblikket af stor interesse, men der er behov for yderligere undersøgelser.