Mange indianerstammer kæmpede for begge sider i krigen, herunder: Delaware, Catawba, Cherokee, Chickasaw, Choctaw, Creek, Huron, Iroquois-konføderationen, Kickapoo, Lumbee, Odawa, Ojibwe (Chippewa), Osage, Pamunkey, Pequot, Powhatan, Potawatomi, Seminole og Shawnee. Som andre amerikanske samfund havde nogle stammer medlemmer, der kæmpede på begge sider af krigen.
I løbet af november 1861 udkæmpede Creek-, Black Creek- og White Creek-indianerne i deres stamme under ledelse af Creek-høvdingen Opothleyahola tre slag på banen (slaget ved Round Mountain) og slaget ved Chusto-Talasah og slaget ved Chustenahlah mod konfødererede tropper og andre indianere, der sluttede sig til de konfødererede for at nå Unionens linjer i Kansas og tilbyde deres tjenester.
En del af slagene under borgerkrigen fandt sted i Indian Territory. Det første slag ved Cabin Creek fandt sted den 1.-2. juli 1863 langs Grand River i det nuværende Mayes County, Oklahoma, som involverede 1st Kansas Colored Infantry. Den konfødererede styrke blev ledet af general Stand Watie. Et andet slag blev udkæmpet nær det samme sted den 19. september 1864. Denne gang blev Unionens styrker under major Henry M. Hopkins besejret af en konfødereret styrke under brigadegeneralerne Richard Gano og Stand Watie. Dette var det sidste større slag under borgerkrigen i Indian Territory.
Delaware demonstrerede deres “loyalitet, dristighed og modighed” under angrebet på Wichita Agency, eller Tonkawa-massakren i oktober 1862. I en mindre skænderi angreb Unionens indianere konfødererede indianere og dræbte også fem konfødererede agenter, tog oprørsflaget og 1200 dollars i konfødereret valuta, 100 ponyer og brændte korrespondance sammen med agenturets bygninger.
Den Cherokee Nation havde en intern borgerkrig. Nationen delte sig, hvor den ene side blev ledet af høvding John Ross og den anden side blev ledet af frafaldne Stand Watie. Høvding John Ross ønskede at forblive neutral under hele krigen, men konføderationens sejre ved First Manassas og Wilson’s Creek tvang Cherokee til at revurdere deres holdning.
Stand Watie tog sammen med mange Cherokee parti for den konfødererede hær, hvor han blev udnævnt til oberst og kommanderede en bataljon af Cherokee. Modvilligt underskrev høvding Ross den 7. oktober 1861 en traktat, der overførte alle forpligtelser, der skyldtes Cherokee fra den amerikanske regering til de konfødererede stater, til de konfødererede stater. I traktaten blev Cherokee’erne garanteret beskyttelse, rationer af mad, husdyr, værktøj og andre varer samt en delegeret til den konfødererede kongres i Richmond. Til gengæld skulle Cherokee-folket stille ti kompagnier af ryttere til rådighed og tillade, at der blev bygget militærposter og veje i Cherokee-nationen. Intet indianerregiment måtte dog indkaldes til at kæmpe uden for indianerterritoriet. Som følge af traktaten blev 2nd Cherokee Mounted Rifles, ledet af oberst John Drew, dannet. Efter slaget ved Pea Ridge, Arkansas, den 7.-8. marts 1862, hoppede Drews Mounted Rifles over til Unionens styrker i Kansas, hvor de sluttede sig til den indianske hjemmeværn. I sommeren 1862 tog føderale tropper høvding Ross til fange, som blev prøveløsladt og tilbragte resten af krigen i Washington og Philadelphia med at proklamere cherokeeernes loyalitet over for Unionens hær.
I hans fravær blev oberst Stand Watie valgt som Cherokee-nationens øverste høvding. Han indkaldte straks alle Cherokee-mænd i alderen 18-50 år til konfødereret militærtjeneste. Watie var en dristig kavalerirytter, der var dygtig til hit-and-run-taktik. Han blev anset for at være et geni i guerillakrigsførelse og den mest succesfulde feltkommandant i Trans-Mississippi West. Watie blev forfremmet til brigadegeneral i maj 1864 og fik ansvaret for den indianske kavaleribrigade, som bestod af 1. og 2. Cherokee-kavaleri og bataljoner af Creek-, Osage- og Seminole-kavalerister. Han gennemførte et af sine mere bemærkelsesværdige togter ved at overfalde dampskibet J.R. Williams, der var på vej til Fort Gibson, ved Pleasant Bluff på Arkansas-floden, nær den nuværende by Tamaha, Oklahoma, den 10. juni 1864, og tog dampskibet og dets forsyninger, der var vurderet til 120.000 dollars, til fange. Ved det andet slag ved Cabin Creek (Indian Territory) erobrede Waties kavaleribrigade 129 forsyningsvogne og 740 muldyr, tog 120 fanger og efterlod 200 tabte.
De cherokeeere, der ikke var blevet flyttet, blev også fanget midt i borgerkrigen. Nogle valgte at tage parti for den konfødererede hær, da de befandt sig i de sydlige stater. Thomas Legion, en østlig bande af konfødererede Cherokee, ledet af oberst William Holland Thomas, kæmpede i bjergene i Tennessee og North Carolina. Andre 200 Cherokee dannede Junaluska Zouaves. Næsten alle voksne mænd fra Catawba tjente sydstaterne i det 5., 12. og 17. South Carolina Volunteer Infantry, Army of Northern Virginia. De udmærkede sig under halvøkampagnen, ved Second Manassas og Antietam og i skyttegravene ved Petersburg. Et monument i Columbia, South Carolina, hylder Catawbas’ tjeneste i borgerkrigen. Som følge af regimenternes høje antal døde og sårede var Catawba-folkets fortsatte eksistens i fare.
I Virginia og North Carolina valgte Pamunkey- og Lumbee-folket at tjene Unionen. Pamunkey’erne tjente som civile og flådepiloter for Unionens krigsskibe og transporter, mens Lumbee’erne optrådte som guerillaer. Medlemmer af Iroquois-konføderationen sluttede sig til kompagni K, 5th Pennsylvania Volunteer Infantry, mens Powhatan tjente som landvejledere, flodpiloter og spioner for Army of the Potomac.
Under borgerkrigen blev der ikke skelnet, når en indfødt amerikaner sluttede sig til de amerikanske farvede tropper. Langt ind i det tyvende århundrede omfattede ordet “farvet” ikke kun afroamerikanere, men også indianere. Individuelle beretninger afslørede, at mange Pequot fra New England tjente i 31st U.S. Colored Infantry of the Army of the Potomac samt i andre U.S.C.T.-regimenter.
Den mest berømte indianske enhed i Unionens hær i øst var kompagni K i 1st Michigan Sharpshooters. Hovedparten af denne enhed bestod af Ottawa, Delaware, Huron, Oneida, Potawami og Ojibwe. De blev tilknyttet Potomac-hæren, lige da general Ulysses S. Grant overtog kommandoen. Kompagni K deltog i slaget ved Wilderness og Spotsylvania og tog 600 konfødererede tropper til fange ved Shand House øst for Petersburg. I deres sidste militære indsats i slaget ved krateret i Petersburg, Virginia, den 30. juli 1864, fandt Sharpshooters sig omringet og havde kun lidt ammunition. En løjtnant fra 13th United States Colored Infantry citerede deres handlinger med følgende ord:
Fremragende arbejde. Nogle af dem blev dødeligt såret, og da de trak deres bluser over deres ansigter, sang de en dødssang og døde – fire af dem i en gruppe.
General Ely S. Parker, der var medlem af Seneca-stammen, udarbejdede de overgivelsesartikler, som general Robert E. Lee underskrev ved Appomattox Court House den 9. april 1865. General Parker, der tjente som general Ulysses S. Grants militærsekretær og var uddannet advokat, blev engang afvist til Unionens militærtjeneste på grund af sin race. Ved Appomattox siges Lee at have bemærket til Parker: “Jeg er glad for at se en rigtig amerikaner her”, hvortil Parker svarede: “Vi er alle amerikanere.”
Cherokee nationen var den mest negativt berørte af alle indianerstammer under borgerkrigen, idet dens befolkning faldt fra 21.000 til 15.000 i 1865. På trods af den føderale regerings løfte om at benåde alle Cherokee, der var involveret i Konføderationen, blev hele nationen betragtet som illoyal, og deres rettigheder blev tilbagekaldt. Ved krigens afslutning var general Stand Watie den sidste konfødererede general, der overgav sig. Han lagde våbnene ned to måneder efter general Robert E. Lee og en måned efter general E. Kirby Smith, der var chef for alle tropper vest for Mississippi.
Problemer i Midtvesten og VestenRediger
Vesten var for det meste fredelig under krigen på grund af manglen på amerikanske besættelsestropper. Den føderale regering var stadig ved at tage kontrol over de indfødtes landområder, og der var løbende kampe. Fra januar til maj 1863 var der næsten uafbrudt kampe i New Mexico-territoriet som led i en samordnet indsats fra forbundsregeringens side for at inddæmme og kontrollere apacherne; midt i alt dette mødtes præsident Abraham Lincoln med repræsentanter fra flere større stammer og meddelte dem, at han var bekymret for, at de aldrig ville opnå den hvide races velstand, medmindre de gik over til landbrug som levevej. Kampene førte til Sand Creek-massakren, der blev forårsaget af oberst J. M. Chivington fra Colorado Territorial Militia, som bosætterne bad om at tage til genmæle mod de indfødte. Sammen med 900 frivillige militsfolk angreb Chivington en fredelig landsby med omkring 500 eller flere arapaho- og cheyenne-indfødte, hvor han dræbte kvinder og børn samt krigere. Der var kun få overlevende fra massakren.
I juli 1862 kæmpede bosættere mod Santee Sioux i Minnesota. Fordi krigen optog så mange statslige ressourcer, blev de annuiteter, der skyldtes Santee Sioux i Minnesota, ikke betalt til tiden i sommeren 1862. Desuden nægtede Long Trader Sibley Santee Sioux adgang til mad til Santee Siouxerne, indtil pengene blev leveret. I frustration angreb Santee Siouxerne, anført af Little Crow (Ta-oya-te-duta), bosættere for at få forsyninger. Siouxerne dræbte 450-800 civile. Efter at siouxerne tabte, blev de stillet for retten (uden forsvarsadvokater), og mange blev dømt til døden.
Da præsident Lincoln fik kendskab til hændelsen, bad han straks om fuldstændige oplysninger om dommene. Han udpegede to advokater til at undersøge sagerne og skelne mellem dem, der var skyldige i mord, og dem, der blot var involveret i kamp. General Pope samt Long Trader Sibley, hvis afvisning af at give siouxerne adgang til mad havde været i høj grad ansvarlig for krigen, blev vrede over Lincolns manglende øjeblikkelige tilladelse til henrettelserne. De truede med, at de lokale bosættere ville skride til handling mod siouxerne, medmindre præsidenten tillod henrettelserne, og de forsøgte hurtigt at få dem gennemført. Desuden arresterede de resten af Santee Siouxerne, 1.700 personer, hvoraf de fleste var kvinder og børn, selv om de ikke var anklaget for nogen forbrydelse.
Den 6. december 1861 godkendte Lincoln på baggrund af de oplysninger, han havde fået, henrettelsen af 39 siouxer og beordrede, at de andre skulle tilbageholdes i afventning af yderligere ordrer, “idet han sørgede for, at de hverken undslipper eller bliver udsat for ulovlig vold”. Den 26. december blev 39 mænd taget til fange. I sidste øjeblik fik en af dem benådning. Det var først flere år senere, at oplysninger blev offentliggjort om, at to mænd blev henrettet, som ikke havde fået tilladelse til at blive straffet af præsident Lincoln. Faktisk havde en af disse to mænd reddet en hvid kvindes liv under kampene. Little Crow blev derefter myrdet i juli 1863, det år, hvor Santees blev transporteret til et reservat i Dakota Territory.