Introduktion
Rheumatoid arthritis rammer 0,7-1% af den generelle befolkning, med en overvægt af kvinder og en højere prævalens i gruppen af kvinder i den fødedygtige alder.1 Der sker en række immunologiske og hormonelle ændringer i løbet af svangerskabsperioden, som i sidste ende kan ændre immunresponset og dermed den kliniske adfærd af den allerede etablerede sygdom. Begyndelsen af reumatoid arthritis under graviditet er et fænomen af meget lav frekvens og uden rapporter i litteraturen, så vi fandt det interessant og relevant at rapportere disse 2 kliniske tilfælde af reumatoid arthritis under graviditeten.
FaldrapporterFald 1
En 30-årig primiparøs kvinde, 30 uger gravid på tidspunktet for vurderingen af reumatologien, uden relevant personlig eller familiær historie af autoimmun sygdom, konsulterer for et klinisk billede af 4 måneders udvikling bestående af ledsmerter af inflammatoriske karakteristika, der starter i venstre skulder, og som blev forbedret med acetaminophen. Efterfølgende bliver ledsmerterne generaliseret til hænder, håndled, knæ og hofte, og forbedres ved fysisk aktivitet; hun henviser også til associeret morgenstivhed i leddene, der varer i 1 time.
I den fysiske ledundersøgelse findes 6 smertefulde led (bilaterale proximale interphalangeale 2-4) og 8 hævede led (bilaterale proximale interphalangeale 2-5), med begrænset bevægelighed af carpus på grund af smerter (Fig. 1). Undersøgelser for inflammatorisk arthropati påbegyndes og finder: reumatoid faktor 493IU/ml (normalværdi
14IU/ml), anti-cyklisk citrullinated peptid antistoffer 1030,8U/ml (normalværdi20U/ml), forhøjet CRP i 2,22mg/dl (normalværdi 0-1mg/dl), ESR 32mm/h. ANA’er, ENA’er og anti-DNA er negative, med komplement og hæmogram inden for normalområdet.
Foto af patientens hænder, der viser tegn på synovitis i de proximale interphalangeale led, metacarpophalangeale led og håndled.
Givet konteksten af en patient med ledsmerter af inflammatoriske karakteristika, tilstedeværelse af et stort antal hævede og smertefulde led, med forhøjelse af akutte fasereaktanter og positivisering af reumatoid faktor og anti-CCP i høje titre, diagnosticeres med aktiv tidlig reumatoid arthritis, med DAS 28 på 5,72. Hun betragtes som en patient med faktorer med dårlig prognose, og behandlingen indledes med sygdomsmodifikatorer, der er tilladt under graviditet (hydroxychloroquin, lave doser prednisolon og acetaminophen), hvormed der opnås en tilstrækkelig kontrol af symptomerne. Resultatet af graviditeten er en kvindelig sund nyfødt, uden obstetriske komplikationer under fødslen. Patienten forbliver i remission under hendes postpartum, idet hun fortsætter den immunmodulerende behandling med antimalariamiddel og glukokortikoid i lave doser.
Fald 2
En 24-årig primiparøs kvinde, gravid i 25. uge på tidspunktet for vurderingen af reumatologien, uden relevant personlig eller familiær historie af autoimmun sygdom, konsulteres for et klinisk billede af 3 måneders udvikling, bestående af polyartikulære smerter af inflammatoriske karakteristika med involvering af hænder, håndled, albuer, knæ og ankler. Hun benægter tilstedeværelsen af morgenstivhed.
I den fysiske ledundersøgelse findes 10 smertefulde led (bilaterale proximale interphalangeale 3-5, håndled, venstre albue og højre knæ) og 10 hævede led (bilaterale proximale interphalangeale 2-5, venstre håndled og højre knæ), med bilateral kompressionstest i hænderne (fig. 2). Undersøgelser for inflammatorisk arthropati påbegyndes og finder: reumatoid faktor 512IU/ml (normalværdi
14IU/ml), anti-cykliske citrullinerede peptid antistoffer>500U/ml (normalværdi20U/ml), forhøjet CRP i 16,3mg/dl (normalværdi 0-1mg/dl), ESR 55mm/h. ANA’er, ENA’er og anti-DNA er negative, med komplement og hæmogram inden for normalområdet.
Foto af patientens hænder, der viser tegn på synovitis i de proximale interphalangeale led, metacarpophalangeale led og venstre håndled.
Givet konteksten af en patient med ledsmerter af inflammatoriske karakteristika, tilstedeværelse af et stort antal hævede og smertefulde led, med forhøjelse af akutte fasereaktanter og positivisering af reumatoid faktor og anti-CCP i høje titre, diagnosticeres med aktiv tidlig reumatoid arthritis, med DAS 28 på 6,71. Hun betragtes som en patient med faktorer med dårlig prognose, og behandlingen indledes med sygdomsmodifikatorer, der er tilladt under graviditet (sulfasalazin, lave doser prednisolon og acetaminophen), hvormed der opnås en bedre kontrol af symptomerne. Hun fortsætter i øjeblikket i sit tredje trimester af graviditeten med en bedre kontrol af den reumatoide arthritis og under opfølgning, på grund af høj obstetrisk risiko, af vores institutions reumatologiske afdeling.
Diskussion
Der blev foretaget en systematisk gennemgang af litteraturen for at finde oplysninger om diagnose, prognose og behandling af reumatoid arthritis i forbindelse med graviditet. Følgende MeSH-termer blev anvendt: graviditet, reumatoid arthritis, diagnose, prognose, behandling. Søgningen blev foretaget i MedLine, Scopus, SciELO og Cochrane, idet der blev udvalgt artikler på engelsk og spansk, uden tidsbegrænsning i publikationen. Den første observation, der viste, at symptomerne på reumatoid arthritis blev forbedret under graviditet, stammer fra det forrige århundrede, fra en publikation af Hench i 1938.2 Efterfølgende har andre undersøgelser vist varierende værdier med hensyn til procentdelen af patienter, der går i remission af sygdommen, med en tendens til en højere procentdel af patienter, hos hvem der sker en klinisk remission (tabel 1), selv om denne variabilitet i resultaterne kan forklares ved de forskellige definitioner af remission i betragtning af de forskellige instrumenter, der er anvendt i hver af de forskellige undersøgelser til at vurdere graden af sygdomsaktivitet (antal hævede og smertefulde led, klinisk koncept, DAS 28, RADAI, EULAR-respons, ESR, blandt andre).
Resumé af de undersøgelser, hvor man har vurderet den kliniske adfærd hos patienter med reumatoid arthritis i svangerskabs- og postpartumperioden.
| Reference | Type af undersøgelse | Antal patienter | Metode til evaluering af RA-aktivitet | Patienter med bedring under graviditet, % | Patienter med eksacerbation efter fødslen, % | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Hench2 | Retrospektiv | 20 | 20 | Patienterapport | 90 | 90 |
| Oka13 | Retrospectiv | 93 | Rapporter fra den kliniske historie | 77 | 81 | |
| Hargreaves14 | Retrospektiv | 10 | Rapporter taget fra den kliniske historie | 90 | 90 | |
| Ostensen et al.15 | Prospektiv | 31 | Fysisk undersøgelse | 75 | 62% | |
| Ostensen og Husby16 | Retrospektiv | 12 | Fysisk undersøgelse, varighed af morgenstivhed | 75 | Ingen rapporterede data | |
| Klipple og Cecere17 | Retrospectiv | 93 | Fysisk undersøgelse | 77 | 82 | |
| Nelson et al.18 | Blandet | 41 | Fysisk undersøgelse, patientrapport, ESR | 60 | Ingen rapporterede data | |
| Barrett et al.19 | Prospektiv | 140 | Smerte visuel analog skala, HAQ | 66 | 75 | |
| Østensen et al.20 | Prospektiv | 10 | Tæller 44 led, RADAI | 70 | 60 | |
| De Man et al.21 | Prospektiv | 84 | DAS 28 | 39 | 38 | |
| De Man et al.22 | Prospectiv | 118 | DAS 28, EULAR-respons | 43-75 | 33-42 |
Mekanismen, hvormed reumatoid arthritis ville have tendens til at blive bedre under graviditet, er ikke fuldt ud opklaret; det anses dog for, at graviditet er en klinisk situation med immunologisk tolerance, der induceres af det semialogene foster. Dette skyldes forskellige faktorer, der omfatter adskillige immunologiske processer, blandt hvilke der skiller sig ud: thymisk involution, nedsat aktivitet af NK-celler og fald i immunresponset i Th1-lymfocytter med skift til Th2-aktivitet.3 Desuden udtrykker syncytiotrophoblasten molekyler, der hæmmer komplementet, som det er tilfældet med decay-accelerating factor og membrancofaktorproteinet, der beskytter de embryonale celler mod komplementmedieret lysis.4 Med hensyn til den cellulære immunitet skal det bemærkes, at aktiveringen af T-celler i grænsefladen mellem moder og foster hæmmes af den lokale ekspression af indoleamin 2-3 dioxygenase, som nedbryder tryptofan, en aminosyre, der er essentiel for aktivering af T-celler.5
I de 2 rapporterede tilfælde fandt vi patienter med klart inflammatoriske ledsmerter, med tilstedeværelse af et højt antal hævede og smertefulde led og med parakliniske testresultater, der var forenelige med reumatoid arthritis. Diagnosen i de enkelte tilfælde er klar i betragtning af deres floride præsentation; men det kliniske særpræg, der motiverede os til at offentliggøre disse tilfælde, ligger i, at patienterne begynder deres symptomer under graviditet, en meget sjælden situation i klinisk praksis, uden at vi har kunnet identificere andre rapporter om lignende tilfælde af debut af reumatoid arthritis under graviditet. Da vi foretog litteratursøgning fandt vi 3 tilfælde af Stills sygdom hos voksne, der begynder i graviditetsperioden,6-8 men intet tilfælde af reumatoid arthritis.
Patienter med reumatoid arthritis kan have behov for farmakologisk behandling under graviditeten. I denne sammenhæng er mulighederne begrænset ikke kun af sygdomsaktiviteten, men også af bekymringer i forbindelse med føtal toksicitet9,10 . De lægemidler, der hyppigst anvendes til behandling af reumatoid arthritis, kan inddeles i 4 kategorier efter deres risiko for fosterudviklingen:
- –
Medikamenter med moderat til høj risiko for fosterskader: De har en moderat eller moderat risiko for fosterskader: methotrexat og leflunomid findes i denne gruppe, med en høj risiko for at forårsage fødselsskader, såsom medfødte misdannelser i centralnervesystemet, cerebral parese, ændringer i forbening af kranium, ekstremiteter og ganen, så de bør undgås under undfangelse og graviditet. Disse lægemidler skal afbrydes henholdsvis mindst 3 måneder og 2 år før konceptionen på grund af deres langvarige retention i vævene.11,12
- –
Medikamenter, der kan anvendes selektivt under graviditet: Denne gruppe omfatter glukokortikoiderne som prednison, prednisolon og methylprednisolon, som krydser placenta i lave koncentrationer og er relativt sikre til brug under graviditet, når de anvendes i lave doser.24 Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler kan anvendes sikkert under graviditeten med visse overvejelser, såsom at de skal undgås under prækonception og tidlig graviditet, da de kan forstyrre embryonets implantation; ligeledes bør de undgås i tredje trimester på grund af risikoen for for tidlig lukning af ductus arteriosus.25,26 Inhibitorer af tumornekrosefaktoren kan også anvendes elektivt, da det er blevet fastslået, at risikoen for medfødte defekter hos patienter, der udsættes for denne type lægemidler, er lav.27,28
- –
Fetale og maternelle minimumsrisiko: Dette er lægemidler, der kan anvendes under graviditeten; hydroxychloroquin og sulfazalazin er inkluderet her. Azathioprin, det antirheumatiske lægemiddel, der oftest anvendes ved lupus og andre bindevævssygdomme, indgår også i denne gruppe.21,29
- –
Ukendt risiko: I denne gruppe er de lægemidler, hvor prøverne vedrørende risici er utilstrækkelige, og omfatter visse biologiske stoffer, hvor deres fortsættelse under graviditeten skal aftales med moderen, som skal modtage oplysninger om de potentielle risici ved denne medicin, hvis hun beslutter sig for at fortsætte den under graviditeten. Rituximab, abatacept, tocilizumab og tofacitinib findes inden for denne gruppe.30
Konklusion
Vi rapporterer to separate tilfælde af forekomst af reumatoid arthritis i andet og tredje trimester af graviditeten, et usædvanligt fænomen i klinisk praksis, uden at finde andre rapporter om lignende tilfælde i litteraturen.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.