Wprowadzenie
Reumatoidalne zapalenie stawów dotyczy 0,7-1% populacji ogólnej, z przewagą u kobiet i większą częstością występowania w grupie kobiet w wieku rozrodczym.1 W okresie ciąży dochodzi do szeregu zmian immunologicznych i hormonalnych, które mogą ostatecznie zmienić odpowiedź immunologiczną, a tym samym zachowanie kliniczne już powstałej choroby. Pojawienie się reumatoidalnego zapalenia stawów w ciąży jest zjawiskiem bardzo rzadkim i nie opisywanym w literaturze, dlatego uznaliśmy, że interesujące i trafne jest zgłoszenie tych 2 przypadków klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów w czasie ciąży.
Raporty przypadków Przypadek 1
30-letnia primiparous kobieta, w 30 tygodniu ciąży w momencie oceny przez reumatologa, bez istotnego osobistego lub rodzinnego wywiadu w kierunku choroby autoimmunologicznej, konsultuje się z powodu obrazu klinicznego o 4-miesięcznej ewolucji, składającego się z bólu stawów o cechach zapalnych, który rozpoczyna się w lewym barku i który poprawił się po podaniu acetaminofenu. Następnie ból stawów ulega uogólnieniu na ręce, nadgarstki, kolana i biodro, poprawia się po wysiłku fizycznym, pacjentka zgłasza również towarzyszącą poranną sztywność stawów trwającą 1 godzinę.
W badaniu fizykalnym stawów stwierdza się 6 bolesnych stawów (obustronnie międzypaliczkowe bliższe 2-4) i 8 obrzękniętych (obustronnie międzypaliczkowe bliższe 2-5), z ograniczonym zakresem ruchu nadgarstka z powodu bólu (ryc. 1). Rozpoczęto badania w kierunku artropatii zapalnej, stwierdzając: czynnik reumatoidalny 493IU/ml (wartość prawidłowa
14IU/ml), przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi 1030,8U/ml (wartość prawidłowa20U/ml), podwyższone CRP w 2,22mg/dl (wartość prawidłowa 0-1mg/dl), OB 32mm/h. Wyniki badań ANA, ENA i anty-DNA są ujemne, a dopełniacz i hemogram w granicach normy.
Zdjęcie rąk pacjenta wykazujące dowody na zapalenie błony maziowej stawów międzypaliczkowych bliższych, stawów śródręczno-paliczkowych i nadgarstków.
W kontekście pacjenta z bólem stawów o cechach zapalenia, obecnością dużej liczby obrzękniętych i bolesnych stawów, z podwyższonym poziomem reaktywnych czynników ostrej fazy oraz dodatnim mianem czynnika reumatoidalnego i anty-CCP w wysokich mianach, rozpoznaje się aktywne wczesne reumatoidalne zapalenie stawów, z DAS 28 na poziomie 5,72. Uznano ją za pacjentkę o złym rokowaniu i rozpoczęto leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby, dopuszczonymi do stosowania w ciąży (hydroksychlorochina, małe dawki prednizolonu i acetaminofen), uzyskując odpowiednią kontrolę objawów. Wynikiem ciąży jest urodzenie zdrowego noworodka płci żeńskiej, bez powikłań położniczych w czasie porodu. Pacjentka pozostaje w remisji w okresie połogu, kontynuując leczenie immunomodulacyjne preparatem przeciwmalarycznym i glikokortykoidami w małych dawkach.
Przypadek 2
Dwudziestoczteroletnia pierworódka, w 25 tygodniu ciąży w momencie oceny przez reumatologa, bez istotnego wywiadu osobistego lub rodzinnego w kierunku chorób autoimmunologicznych, zgłasza się z powodu obrazu klinicznego o 3-miesięcznej ewolucji, polegającego na wielostawowym bólu o cechach zapalenia z zajęciem rąk, nadgarstków, łokci, kolan i kostek. Zaprzecza występowaniu sztywności porannej.
W badaniu fizykalnym stawów stwierdza się 10 bolesnych stawów (obustronnie międzypaliczkowych bliższych 3-5, nadgarstków, lewego łokcia i prawego kolana) oraz 10 obrzękniętych stawów (obustronnie międzypaliczkowych bliższych 2-5, lewego nadgarstka i prawego kolana), z obustronną próbą uciskową w rękach (ryc. 2). Rozpoczęto badania w kierunku artropatii zapalnej, stwierdzając: czynnik reumatoidalny 512IU/ml (wartość prawidłowa
14IU/ml), przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi>500U/ml (wartość prawidłowa20U/ml), podwyższone CRP do 16,3mg/dl (wartość prawidłowa 0-1mg/dl), OB 55mm/h. ANA, ENA i anty-DNA są ujemne, a dopełniacz i hemogram w granicach normy.
Zdjęcie rąk pacjenta wykazujące dowody na zapalenie błony maziowej stawów międzypaliczkowych bliższych, stawów śródręczno-paliczkowych i lewego nadgarstka.
W kontekście pacjenta z bólem stawów o cechach zapalenia, obecnością dużej liczby obrzękniętych i bolesnych stawów, z podwyższonym poziomem reaktywnych czynników ostrej fazy oraz dodatnim mianem czynnika reumatoidalnego i anty-CCP w wysokich mianach, rozpoznaje się aktywne wczesne reumatoidalne zapalenie stawów, z DAS 28 na poziomie 6,71. Uznano ją za pacjentkę o złym rokowaniu i rozpoczęto leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby, dozwolonymi w ciąży (sulfasalazyna, małe dawki prednizolonu i acetaminofen), uzyskując lepszą kontrolę objawów. Obecnie pacjentka pozostaje w trzecim trymestrze ciąży, z lepszą kontrolą reumatoidalnego zapalenia stawów i pod obserwacją, ze względu na wysokie ryzyko położnicze, przez Klinikę Reumatologii naszego ośrodka.
Dyskusja
Przeprowadzono systematyczny przegląd piśmiennictwa w poszukiwaniu informacji na temat diagnostyki, rokowania i leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów w ciąży. Zastosowano następujące terminy MeSH: pregnancy, rheumatoid arthritis, diagnosis, prognosis, treatment. Wyszukiwanie przeprowadzono w MedLine, Scopus, SciELO i Cochrane, wybierając artykuły w języku angielskim i hiszpańskim, bez ograniczenia czasowego w publikacji. Pierwsza obserwacja, która wskazywała na poprawę objawów reumatoidalnego zapalenia stawów w czasie ciąży pochodzi z ubiegłego wieku, z publikacji Hencha z 1938 roku.2 Następnie w innych badaniach wykazano zmienne wartości w zakresie odsetka chorych, u których dochodzi do remisji choroby, z tendencją w kierunku większego odsetka chorych, u których dochodzi do remisji klinicznej (tab. 1), choć tę zmienność wyników można tłumaczyć różnymi definicjami remisji, biorąc pod uwagę różne narzędzia stosowane w każdym z różnorodnych badań do oceny stopnia aktywności choroby (m.in. liczba obrzękniętych i bolesnych stawów, koncepcja kliniczna, DAS 28, RADAI, odpowiedź EULAR, OB).
Podsumowanie badań, w których oceniano zachowanie kliniczne pacjentek z reumatoidalnym zapaleniem stawów w okresie ciążowym i poporodowym.
| Referencja | Rodzaj badania | Liczba pacjentek | Metoda oceny aktywności RZS | Pacjentki z poprawą w czasie ciąży, % | Pacjentki z zaostrzeniem po porodzie, % |
|---|---|---|---|---|---|
| Hench2 | Retrospektywa | 20 | Raport pacjenta | 90 | 90 |
| Oka13 | Retrospektywna | 93 | Raporty zaczerpnięte z. historii klinicznej | 77 | 81 |
| Hargreaves14 | Retrospektywna | 10 | Raporty pobrane z historii klinicznej | 90 | |
| Ostensen i wsp.15 | Prospektywne | 31 | Badanie fizykalne | 75 | 62% |
| Ostensen i Husby16 | Retrospektywne | 12 | Badanie fizyk, czas trwania porannej sztywności | 75 | Brak danych |
| Klipple i Cecere17 | Retrospektywne | 93 | Badanie fizykalne | 77 | 82 |
| Nelson i wsp.18 | Mieszane | 41 | Badanie fizykalne, raport pacjenta, OB | 60 | Brak danych |
| Barrett i wsp.19 | Prospektywnie | 140 | Ból wizualna skala analogowa, HAQ | 66 | 75 |
| Østensen i wsp.20 | Prospektywnie | 10 | Liczba 44 stawów, RADAI | 70 | 60 |
| De Man i wsp.21 | Prospektywnie | 84 | DAS 28 | 39 | 38 |
| De Man et al.22 | Prospektywnie | 118 | DAS 28, odpowiedź EULAR | 43-75 | 33-42 |
Mechanizm, dzięki któremu reumatoidalne zapalenie stawów miałoby wykazywać tendencję do poprawy w czasie ciąży, nie jest w pełni wyjaśniony; uważa się jednak, że ciąża jest sytuacją kliniczną tolerancji immunologicznej indukowanej przez płód semialogenny. Wynika to z różnych czynników obejmujących kilka procesów immunologicznych, wśród których wyróżnia się: inwolucję grasicy, zmniejszenie aktywności komórek NK oraz obniżenie odpowiedzi immunologicznej w limfocytach Th1 z przesunięciem w kierunku aktywności Th2.3 Ponadto w syncytiotrofoblaście dochodzi do ekspresji cząsteczek hamujących dopełniacz, tak jak w przypadku czynnika przyspieszającego rozpad i białka kofaktora błonowego, co chroni komórki zarodka przed lizą indukowaną dopełniaczem.4 Z punktu widzenia odporności komórkowej należy zauważyć, że aktywacja komórek T na styku matka-płód jest hamowana przez lokalną ekspresję dioksygenazy indoloaminowej 2-3, która degraduje tryptofan, aminokwas niezbędny do aktywacji komórek T.5
W 2 opisanych przypadkach znaleźliśmy pacjentów z wyraźnie zapalnym bólem stawów, z obecnością dużej liczby obrzękniętych i bolesnych stawów oraz z wynikami badań paraklinicznych zgodnymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Rozpoznanie poszczególnych przypadków jest jasne, biorąc pod uwagę ich kwiecistą prezentację, jednak osobliwość kliniczna, która skłoniła nas do opublikowania tych przypadków polega na tym, że pacjentki rozpoczęły objawy w czasie ciąży, co jest bardzo rzadką sytuacją w praktyce klinicznej, bez możliwości zidentyfikowania innych doniesień o podobnych przypadkach rozpoczęcia reumatoidalnego zapalenia stawów w czasie ciąży. Przeszukując piśmiennictwo, znaleźliśmy 3 przypadki choroby Stilla o początku w okresie ciąży,6-8 ale żadnego przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów.
Pacjentki z reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą wymagać leczenia farmakologicznego w czasie ciąży. W tym kontekście możliwości są ograniczone nie tylko przez aktywność choroby, ale także przez obawy związane z toksycznością dla płodu.9,10 Leki najczęściej stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można podzielić na 4 kategorie w zależności od ich ryzyka dla rozwoju płodu:
- –
Leki o umiarkowanym lub dużym ryzyku uszkodzenia płodu: metotreksat i leflunomid znajdują się w tej grupie, z dużym ryzykiem wywołania wad wrodzonych, takich jak wady wrodzone ośrodkowego układu nerwowego, mózgowe porażenie dziecięce, zmiany w kostnieniu czaszki, kończyn i podniebienia, dlatego należy ich unikać w okresie poczęcia i ciąży. Leki te należy odstawić odpowiednio co najmniej 3 miesiące i 2 lata przed poczęciem, ze względu na ich przedłużone utrzymywanie się w tkankach.11,12
- –
Leki, które mogą być selektywnie stosowane w ciąży: do tej grupy należą glikokortykoidy, takie jak prednizon, prednizolon i metyloprednizolon, które w małych stężeniach przekraczają łożysko i są stosunkowo bezpieczne do stosowania w ciąży, gdy są stosowane w małych dawkach.24 Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być bezpiecznie stosowane w czasie ciąży z pewnymi zastrzeżeniami, takimi jak unikanie ich w okresie przedkoncepcyjnym i we wczesnej ciąży, ponieważ mogą zaburzać implantację zarodka; podobnie należy unikać ich stosowania w trzecim trymestrze ciąży ze względu na ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego (ductus arteriosus).25,26 Inhibitory czynnika martwicy nowotworów mogą być również stosowane elektywnie, ponieważ ustalono, że ryzyko wad wrodzonych u chorych narażonych na ten rodzaj leków jest małe.27,28
- –
Minimalne ryzyko dla płodu i matki: są to leki, które mogą być stosowane w czasie ciąży; zalicza się do nich hydroksychlorochinę i sulfazalazynę. Azatiopryna, lek przeciwreumatyczny najczęściej stosowany w toczniu i innych chorobach tkanki łącznej, jest również zaliczana do tej grupy.21,29
- –
Nieznane ryzyko: w tej grupie znajdują się leki, w przypadku których badania związane z ryzykiem są niewystarczające; obejmuje ona niektóre leki biologiczne, w przypadku których ich kontynuacja w czasie ciąży powinna być uzgodniona z matką, która musi otrzymać informacje o potencjalnym ryzyku stosowania tego leku w przypadku podjęcia decyzji o jego kontynuacji w czasie ciąży. Rytuksymab, abatacept, tocilizumab i tofacitinib znajdują się w tej grupie.30
Wnioski
Opisujemy dwa odrębne przypadki ujawnienia się reumatoidalnego zapalenia stawów w drugim i trzecim trymestrze ciąży, co jest zjawiskiem niespotykanym w praktyce klinicznej, nie znajdując innych doniesień o podobnych przypadkach w piśmiennictwie.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie mają żadnego konfliktu interesów.
.