In den letzten Jahren hat das Wissen über die DNA-Sequenz des menschlichen Genoms exponentiell zugenommen. Gleichzeitig wurden Hochdurchsatztechnologien für die Analyse des Genoms und der genetischen Variation entwickelt, die es ermöglichen, eine um ein Vielfaches größere Menge an genetischer Information zu extrahieren, als dies noch vor wenigen Jahren möglich war. Dies hat zu einem dramatischen Anstieg der Zahl der Studien geführt, die darauf abzielen, den genetischen Hintergrund komplexer Krankheiten zu verstehen, und zu einer enormen Anzahl von Berichten über solche Studien. Es ist zu erwarten, dass sich dieser Anstieg in den kommenden Jahren noch weiter beschleunigen wird. Bei Allergien wie auch bei anderen komplexen Krankheiten haben sowohl Kopplungs- als auch Assoziationsstudien zumeist zweideutige Schlussfolgerungen erbracht – auf interessante Ergebnisse folgt häufig eine mangelnde Replikation durch andere Forschergruppen. Vor diesem Hintergrund ist The Hereditary Basis of Allergic Diseases ein gewagter Versuch, das Thema zu behandeln. Der Leser, der einen umfassenden Überblick über die Ergebnisse von Verknüpfungen und Assoziationen sucht, wird enttäuscht sein; andererseits sind bisher nur wenige eindeutige Schlussfolgerungen über Allergien gezogen worden, und ein solcher Text wäre wahrscheinlich ziemlich schnell veraltet. Dieses Problem wird von den Herausgebern, S. T. Holgate und J. W. Holloway, weitgehend umgangen, indem sie den Hauptteil des Buches nicht nur auf mögliche genetische ätiologische Faktoren, sondern auch auf mechanistische Fragen konzentrieren.
Im ersten von 11 Kapiteln gibt Tarja Laitinen eine inspirierte Einführung in die Vererbung von Allergien und Asthma, die krankheitsspezifische Themen wie Zwillings- und Familienstudien und Vererbungsarten behandelt, gefolgt von einem allgemeineren Abschnitt über Krankheitsmodelle komplexer Krankheiten, strategische Fragen und die Rolle der Selektion bei Kartierungsversuchen. Eine wichtige Schlussfolgerung dieses Kapitels ist, dass die Vererbbarkeit von Asthma in der Größenordnung von 60-80 % liegt. Trotz erheblicher Anstrengungen können aus Kopplungs- und Assoziationsstudien keine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen werden, was darauf hindeutet, dass auf Bevölkerungsebene Dutzende verschiedener Loci an der Entwicklung von Asthma beteiligt sind und dass zwischen Familien eine erhebliche Loci-Heterogenität besteht.
Im zweiten Kapitel werden Genomscans für Asthma beschrieben. Nur vier Genom-Scans werden im Detail beschrieben. Da keine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen werden können und seit der Veröffentlichung des Buches Genomscans mit aussagekräftigeren Ergebnissen gemeldet wurden und weiterhin gemeldet werden, wird dieses Kapitel bald hauptsächlich von historischem Interesse sein. In diesem Kapitel, wie auch in den übrigen Kapiteln, werden beeindruckende P-Werte berichtet, die den unerfahrenen Leser zu falschen Schlussfolgerungen verleiten könnten. Eine Diskussion der genomweiten Bedeutung wäre hier oder an anderer Stelle des Buches angebracht gewesen.
Im dritten Kapitel wird die Rolle von Gründerpopulationen bei der Kartierung komplexer Krankheitsgene erörtert. Das Kapitel ist hauptsächlich eine sehr kurze Beschreibung (fünf Seiten lang) der Studien der Autorin (Carole Ober) bei den Hutterern.
Die nächsten sieben Kapitel behandeln die Rolle verschiedener funktioneller Kandidatengene oder Genfamilien bei allergischen Erkrankungen oder, besser gesagt, bei Asthma. Wie im Rest des Buches werden andere klinische Allergiephänotypen, wie allergische Rhinitis oder atopische Dermatitis, kaum oder gar nicht behandelt. Vielleicht wäre ein passenderer Titel für das Buch „The Hereditary Basis of Asthma“ (Die erblichen Grundlagen von Asthma) gewesen.
Die Bedeutung immunregulatorischer Reaktionen wird in N. Hizawas Kapitel über die genetische Regulierung der spezifischen IgE-Reaktivität und in A. H. Mansurs Kapitel über genetische Variationen an den HLA- und TCR-Loci und über die Entwicklung von Allergie und Asthma behandelt. Diese beiden Kapitel enthalten sehr ausführliche Diskussionen und >200 Referenzen. Im Kapitel von N. Hizawa werden einige Kandidatenregionen diskutiert, die durch einen Genomscan vorgeschlagen wurden, bei dem die maximalen NPL-Scores zwischen 2,23 und 1,28 lagen. Erstens hätte betont werden sollen, dass die NPL-Scores nicht dasselbe sind wie die üblichen LOD-Scores, und zweitens hätte betont werden sollen, dass die erhaltenen P-Werte weit davon entfernt sind, genomweite Signifikanz zu erreichen, und dass es sich höchstwahrscheinlich um falsch-positive Beobachtungen handelt, die auf den Zufall zurückzuführen sind.
In Kapitel 6 wird die chromosomale Region 11q13 diskutiert, eine der ersten Kandidatenregionen, die durch Verknüpfung mit Atopie identifiziert wurde. Auch hier folgen auf anfänglich positive Ergebnisse einige unterstützende Studien, aber auch mehrere negative Berichte. Interessanterweise weisen einige der Studien auf eine mütterliche Vererbung der Krankheitsanfälligkeit hin. Ein offensichtliches funktionelles Kandidatengen, das sich in dieser Region befindet, nämlich das Gen, das für die β-Untereinheit des hochaffinen IgE-Rezeptors kodiert, hat besonderes Interesse auf sich gezogen. Mehrere Studien berichten über einen Zusammenhang zwischen Polymorphismen dieses Gens und der Atopie, aber auch hier konnten mehrere Studien diese Ergebnisse nicht reproduzieren.
In den nächsten Kapiteln werden eine Reihe von funktionellen Kandidatengenen diskutiert, darunter Gene für IL-13, IL-13-Rezeptoren, IL-9 und den IL-9-Rezeptor, Gene für Stickoxidsyntasen und Gene, die an der Regulierung der Leukotrienproduktion und -aktivität beteiligt sind. In diesen Kapiteln liegt der Schwerpunkt auf Asthma – in gewissem Maße auf der Ätiologie der Krankheit, aber in größerem Maße auf den pathophysiologischen Mechanismen. Insbesondere im Kapitel über Leukotriene wird das wichtige Thema des genetisch bedingten Ansprechens auf die Behandlung erörtert. Allein in diesem Kapitel werden 140 Referenzen aufgeführt.
Im letzten kurzen Kapitel werden Gene, die den Schweregrad von Asthma beeinflussen, und die Frage, inwieweit sich diese Gene von Genen mit ätiologischer Bedeutung unterscheiden oder nicht, diskutiert. Da nur eine begrenzte Anzahl von Studien zur Krankheitsschwere durchgeführt wurde, werden nur einige wenige Gene besprochen, darunter Gene für IL-4 und seinen Rezeptor, den β2-adrenergen Rezeptor und für α1-Antitrypsin.
Der Leser, der einen detaillierten Überblick über genetisch-epidemiologische Methoden und die Ergebnisse von Studien über allergische Erkrankungen sucht, sollte diese Informationen an anderer Stelle suchen. Andererseits enthält das Buch eine gründliche Beschreibung einer Reihe funktioneller Kandidatengene, die an der Ätiologie dieser Krankheiten beteiligt sein könnten und die sicherlich für die Pathophysiologie wichtig sind. In dieser Hinsicht sind die meisten Kapitel sehr informativ, und die Liste der Referenzen ist umfangreich (insgesamt 700). Es sollte jedoch bedacht werden, dass es nach wie vor unmöglich ist, vorherzusagen, inwieweit die genetische Anfälligkeit für Allergie und Asthma durch Variationen in offensichtlichen funktionellen Kandidatengenen erklärt werden kann. Einige der jüngsten, viel beachteten Studien über Allergieanfälligkeitsgene haben Gene identifiziert, die niemand vermutet hätte, wie ADAM33 (Chromosom 20), PHF11 (Chromosom 13), DPP10 (Chromosom 2) und GPRA (Chromosom 7), aber es ist wichtig zu betonen, dass derzeit nicht klar ist, inwieweit diese Gene einen Teil der genetischen Anfälligkeit für allergische Erkrankungen erklären.