Ces dernières années ont vu une croissance exponentielle des connaissances sur la séquence d’ADN du génome humain. Simultanément, des technologies à haut débit pour l’analyse du génome et de la variation génétique ont été développées, permettant l’extraction d’une quantité d’informations génétiques plusieurs fois supérieure à ce qui était possible il y a seulement quelques années. Cela a conduit à une augmentation spectaculaire du nombre d’études visant à comprendre le contexte génétique de maladies complexes, suivie d’un nombre énorme de rapports issus de ces études. On peut s’attendre à ce que cette augmentation s’accélère encore dans les années à venir. Pour l’allergie, comme pour d’autres maladies complexes, les études de liaison et d’association ont donné lieu à des conclusions généralement ambiguës – des résultats intéressants souvent suivis d’un manque de réplication par d’autres groupes de recherche. Dans ce contexte, The Hereditary Basis of Allergic Diseases est une entreprise audacieuse pour tenter de couvrir le sujet. Le lecteur qui cherche un examen approfondi des résultats de liaison et d’association sera déçu ; d’autre part, peu de conclusions sans ambiguïté sur l’allergie ont été tirées jusqu’à présent, et un tel texte serait probablement dépassé assez rapidement. Ce problème est, dans une large mesure, évité par les éditeurs, S. T. Holgate et J. W. Holloway, en concentrant les parties principales du livre non seulement sur les facteurs étiologiques génétiques possibles mais aussi sur les questions mécanistiques.
Dans le premier des 11 chapitres, Tarja Laitinen donne une introduction inspirée à l’hérédité de l’allergie et de l’asthme qui couvre des sujets spécifiques à la maladie, tels que les études sur les jumeaux et les familles et les modes d’hérédité, suivis d’une section plus générale sur les modèles de maladies complexes, les questions stratégiques et le rôle de la sélection dans les tentatives de cartographie. L’une des principales conclusions de ce chapitre est que l’héritabilité de l’asthme est de l’ordre de 60 à 80 %. Malgré des efforts considérables, aucune conclusion claire ne peut être tirée des études de liaison et d’association, ce qui suggère qu’au niveau de la population, des dizaines de loci différents sont impliqués dans le développement de l’asthme et qu’une hétérogénéité importante des locus existe entre les familles.
Dans le deuxième chapitre, les scans du génome pour l’asthme sont décrits. Seuls quatre scans génomiques sont décrits en détail. Parce qu’aucune conclusion claire ne peut être tirée et parce que, depuis la publication du livre, des scans génomiques avec des résultats plus significatifs ont été rapportés et continueront à l’être, ce chapitre sera bientôt principalement d’un intérêt historique. Dans ce chapitre, comme dans les autres chapitres, des valeurs P impressionnantes sont rapportées, ce qui pourrait conduire le lecteur inexpérimenté à de fausses conclusions. Une discussion sur la signification à l’échelle du génome, ici ou ailleurs dans le livre, aurait été appropriée.
Dans le troisième chapitre, le rôle des populations fondatrices dans la cartographie des gènes de maladies complexes est discuté. Le chapitre est principalement une très courte description (cinq pages) des études de l’auteur(Carole Ober) chez les huttériens.
Les sept chapitres suivants traitent du rôle de différents gènes candidats fonctionnels ou de familles de gènes dans les maladies allergiques ou, plutôt, dans l’asthme. Comme dans le reste du livre, les autres phénotypes cliniques de l’allergie, comme la rhinite allergique ou la dermatite atopique, sont peu ou pas abordés. Peut-être qu’un titre plus approprié pour le livre aurait été « Les bases héréditaires de l’asthme ».
L’importance des réponses de régulation immunitaire est couverte dans le chapitre de N. Hizawa sur la régulation génétique de la réactivité des IgE spécifiques et dans le chapitre d’A. H. Mansur sur la variation génétique aux loci HLA et TCR et sur le développement de l’allergie et de l’asthme. Ces deux chapitres contiennent des discussions très détaillées et >200 références. Dans le chapitre de N. Hizawa, il y a une discussion sur les régions candidates suggérées par un scan du génome dans lequel les scores NPL maximaux étaient compris entre 2,23 et 1,28. Premièrement, il aurait fallu insister sur le fait que les scores NPL ne sont pas les mêmes que les scores LOD communs et, deuxièmement, il aurait fallu souligner que les valeurs P obtenues sont loin d’atteindre une signification à l’échelle du génome et sont très probablement des observations faussement positives dues au hasard.
Dans le chapitre 6, la région chromosomique 11q13, l’une des premières régions candidates à être identifiées par liaison à l’atopie, est discutée. Là encore, les premiers résultats positifs sont suivis de quelques études de soutien, mais aussi de plusieurs rapports négatifs. Il est intéressant de noter que certaines de ces études indiquent que la susceptibilité à la maladie est transmise par la mère. Un gène candidat fonctionnel évident situé dans cette région, à savoir le gène codant pour la sous-unité β du récepteur d’IgE de haute affinité, a suscité un intérêt particulier. Plusieurs études font état d’une association entre les polymorphismes de ce gène et les mesures de l’atopie, mais, là encore, plusieurs études ne parviennent pas à reproduire ces résultats.
Dans les chapitres suivants, une série de gènes candidats fonctionnels sont abordés, notamment les gènes de l’IL-13, des récepteurs de l’IL-13,de l’IL-9 et du récepteur de l’IL-9 ; les gènes des oxyde nitrique syntases ; et les gènes impliqués dans la régulation de la production et de l’activité des leucotriènes. Dans ces chapitres, l’accent est mis sur l’asthme, dans une certaine mesure sur l’étiologie de la maladie, mais surtout sur les mécanismes physiopathologiques. Le chapitre sur les leucotriènes, en particulier, aborde le sujet important de la réponse au traitement déterminée par la génétique. Dans ce seul chapitre, 140 références sont listées.
Dans le dernier court chapitre, les gènes affectant la sévérité de l’asthme et la mesure dans laquelle ces gènes peuvent ou non différer des gènes d’importance étiologique sont discutés. Seul un nombre limité d’études sur la sévérité de la maladie a été réalisé ; par conséquent, seuls quelques gènes sont discutés, notamment les gènes de l’IL-4 et de son récepteur, du récepteur β2-adrénergique et de l’α1-antitrypsine.
Le lecteur qui recherche une revue détaillée des méthodes épidémiologiques génétiques et des résultats des études sur les maladies allergiques devra chercher ces informations ailleurs. D’autre part, le livre donne une description approfondie d’un certain nombre de gènes candidats fonctionnels qui pourraient être impliqués dans l’étiologie de ces maladies et qui sont sûrement importants pour la physiopathologie. À cet égard, la plupart des chapitres sont très instructifs et la liste des références est très complète (700 au total). Il convient toutefois de garder à l’esprit qu’il est encore impossible de prédire dans quelle mesure la susceptibilité génétique à l’allergie et à l’asthme sera expliquée par la variation des gènes candidats fonctionnels évidents. Quelques-unes des récentes études très médiatisées sur les gènes de susceptibilité aux allergies ont identifié des gènes que personne n’aurait soupçonné, comme ADAM33 (chromosome 20), PHF11 (chromosome 13), DPP10 (chromosome 2) et GPRA (chromosome 7), mais il est important de souligner qu’actuellement, on ne sait pas dans quelle mesure ces gènes expliquent une partie de la susceptibilité génétique aux maladies allergiques.