I risultati di uno studio che valuta la relazione tra il numero di mutazioni somatiche (SM) in quattro geni di riparazione del mismatch (MMR) e il fenotipo di instabilità dei microsatelliti (MSI) hanno mostrato mutazioni specifiche nei geni di riparazione del DNA associate a un’età più giovane e a specifici tipi di cancro. I ricercatori hanno riferito i risultati di un ampio studio genomico su oltre 24.000 campioni di tumore al 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, tenutosi dal 1 al 5 giugno a Chicago, USA.
Mutazioni sintomatiche (SM) che interrompono i meccanismi di riparazione del DNA sono comunemente rilevate nel cancro. Le SM nei geni di riparazione del mismatch (MMR), tra cui MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 contribuiscono alla carenza di MMR, portando all’accumulo di mutazioni all’interno della cellula e al fenotipo MSI.
La frequenza di mutazione nei geni di riparazione del DNA determinata per diversi tipi di tumore
MSI è un marker genomico che indica un difetto nella capacità della cellula tumorale di riparare il DNA danneggiato. Gli SM bi-allelici (bSM) di un gene MMR sono noti per causare la carenza di MMR nei tumori colorettali ed endometriali. Tuttavia, la frequenza di SM mono-allelici (mSM) e bSM dei geni MMR in altri tumori e non era ben descritta.
Perciò, Joseph Nicholas Bodor del Fox Chase Cancer Centre di Philadelphia, USA e colleghi hanno valutato 24.223 campioni di tumore nel database Caris Life Sciences tumori che portano uno o più SM di un gene MMR utilizzando sequenziamento di prossima generazione (NGS; Illumina NextSeq 592 pannello gene).
I ricercatori hanno anche determinato l’associazione di mSM o bSM con fattori clinici, e MSI, carico mutazionale del tumore (TMB), oltre ad esaminare SM in percorsi di riparazione del DNA non MMR. Le associazioni sono state testate con il test esatto di Fisher e la regressione logistica.
Più giovane età del paziente associata a mutazioni MMR bSM
I ricercatori hanno scoperto che 470 dei tumori avevano ≥1 SM; di questi, 80 avevano bSM all’interno di un gene MMR. La più alta frequenza (46) di bSM è stata trovata nel gene MSH6. I bSM in MSH6 erano principalmente dovuti a SM ricorrente a F1088fs, un microsatellite codificante.
Una valutazione dell’associazione di bSM con le caratteristiche cliniche ha rivelato che i tumori con bSM erano più comunemente rilevati in pazienti più giovani che avevano un’età media di 57,5 anni (mediana 57.5 anni bSM contro 63 anni mSM; p = 0.003).
Inoltre, le mutazioni bi-alleliche (bSM) del gene MMR erano associate ad un alto TMB, e anche a più mutazioni nei geni di riparazione del DNA non-MMR, compresi quelli per la riparazione dell’escissione nucleotidica e i geni di ricombinazione omologa (HR), come BRCA1/2. Hanno trovato che bSM associato con alto TMB (p < 0.001), con SM in geni di riparazione dell’escissione nucleotidica (p = 0.003), e con i geni HR (p = 0.01), come ATM dove 62 di 470 (13.2%) tumori conteneva bSM. bSM anche associato con BRCA1 e 2, con 91 di 470 (19.4%) tumori con bSM.
A livello di singolo gene, mono-allelico (mSM) in MSH2 (p = 0,001) e MSH6 (p = 0,01) erano positivamente associati con TMB, ma inversamente con PMS2 (p < 0,001).
MSI è stato trovato solo per associare con mSM in MLH1 (p < 0,001). Inoltre, SM nei geni HR sono stati associati con mSM in MLH1, MSH2 e MSH6 (tutti p < 0,01), ma SM nei geni di riparazione dell’escissione nucleotidica sono stati associati solo con mSM in MSH6 (p = 0,004).
Un’analisi di SM per tipo di tumore ha mostrato che mSM erano comuni nei tumori endometriali (n = 84), colorettali (n = 90), e polmone (n = 45). La frequenza di MMR bSM per istologia del tumore ha mostrato la seguente distribuzione: cancro endometriale (n = 34), cancro colorettale (n = 21), cancro ovarico (n = 14) e altro. Le differenze nella frequenza di bSM nel cancro colorettale sinistro (30%) rispetto al lato destro (12,5%) non sono state viste (p = 0,10).
bSM sono quasi interamente limitate ai tumori dello spettro della sindrome di Lynch
Quasi tutte le mutazioni somatiche bi-alleliche MMR (98%) sono state trovate nei tumori dello spettro della sindrome di Lynch, che sono tumori colorettali ereditari non poliposici e la forma più comune di cancro colorettale ereditario. I tumori della sindrome di Lynch sono più frequentemente diagnosticati negli individui più giovani.
Limitazioni dello studio
Gli autori hanno sottolineato che lo studio ha alcune limitazioni: nessun dato germinale accoppiato, quindi non si sa se le mutazioni somatiche osservate si trovano anche nella linea germinale, anche se un certo numero di mutazioni identificate sono state riportate in serie germinali. I MSM sono stati assunti per essere in trans in quanto la probabilità di due mutazioni patogene sullo stesso allele del gene MMR è molto bassa. Non sono stati condotti studi di perdita di eterozigosi. Non ci sono dati sulla storia familiare a livello individuale o dati sul trattamento.
Conclusioni
Questi risultati dimostrano che le mSM del gene MMR si verificano in diversi tipi di tumore, ma le bSM si verificano quasi esclusivamente nei tumori dello spettro della sindrome di Lynch.
La presenza di mSM in tumori di pazienti con un’età più giovane ha suggerito agli autori che le mutazioni germinali possono precedere alcuni eventi bSM.
Gli investigatori hanno concluso che l’associazione osservata del numero di mutazioni del gene MMR e di elevate mutazioni del gene di riparazione del DNA TMB, MSI-H e non-MMR suggerisce effetti a cascata del deficit di riparazione del DNA e rivela possibili obiettivi di trattamento.
Disclosure
Caris Life Sciences ha fornito la banca dei tumori utilizzata in questo studio.