Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) è un componente integrale dei regimi di chemioterapia nei pazienti con carcinoma colorettale. È più comunemente combinato con 5-fluorouracile e leucovorina (regime FOLFIRI) o un composto di platino come l’oxaliplatino (regimi FOLFOX e IROX). La valutazione delle prime fasi dell’irinotecan ha identificato la tossicità ematologica e gastrointestinale come i principali effetti avversi che limitano la dose di questo farmaco. La tossicità gastrointestinale e l’occorrenza combinata di tossicità multiple sono state associate a incidenti mortali con un regime contenente irinotecan, sostenendo l’importanza del riconoscimento precoce e della prevenzione di questi eventi avversi. Mentre la tossicità dell’irinotecan dipende probabilmente dal regime, con la terapia con 5-fluorouracile in bolo che presenta una tossicità potenzialmente maggiore rispetto ai regimi infusionali, la tossicità ematologica e gastrointestinale si verifica con tutti i regimi. Come per la maggior parte dei farmaci, la tossicità dell’irinotecan è correlata alla dose e alla probabile esposizione al farmaco. Mentre la valutazione farmacocinetica può a volte aiutare a prevedere la tossicità, come nel busulfan, il comportamento farmacocinetico dell’irinotecan, mentre è variabile, è anche piuttosto complesso. L’irinotecan è principalmente un pro-farmaco che viene rapidamente metabolizzato dalla carbossilesterasi ubiquitariamente espressa in 7-etil-10-idrossicamptoteina (nota anche come SN-38), che è un metabolita potentemente attivo; tuttavia, SN-38 è un lattone che isomerizza alla sua forma aperta di carbossilato in un modo dipendente dal pH con attività della sola forma lattonica. Dato che il pH può variare ampiamente in tutti i tessuti, la capacità di prevedere l’attività di SN-38 nel sito d’azione dalle concentrazioni nel sangue è limitata. È quindi improbabile che il monitoraggio tradizionale della concentrazione sia molto utile per questo farmaco. L’eliminazione di SN-38 avviene prevalentemente attraverso la coniugazione mediata dalla UDP-glucuronosiltrasferasi 1A (UGT1A) e l’eliminazione epatica. È stato riconosciuto presto che la glucuronidazione era correlata al rischio di tossicità dell’irinotecan. Questi risultati hanno portato ad un’indagine sugli enzimi UGT1A e sulla tossicità dell’irinotecan.
I casi di individui con sindrome di Gilbert e grave tossicità hanno sostenuto l’associazione tra tossicità dell’irinotecan e attività UGT1A, e l’attività di UGT1A1 come principale enzima responsabile della glucuronizzazione dell’irinotecan è stata successivamente confermata. L’allele UGT1A1∗28 relativamente comune associato ad una ridotta attività nella sindrome di Gilbert ha mostrato un’alterata glucuronidazione in vivo, ponendo le basi per diversi studi che valutano la genetica UGT1A1 e la tossicità dell’irinotecan. Diversi studi negli ultimi dieci anni hanno chiaramente confermato l’associazione tra l’omozigosi per l’allele UGT1A1∗28 e la neutropenia indotta dall’irinotecan. Hu et al. hanno rivisto questo importante argomento. L’associazione con la tossicità gastrointestinale è stata un po’ meno chiara, ma una meta-analisi di 20 studi per un totale di 1760 pazienti ha dimostrato che il rischio di diarrea grave è significativamente aumentato nei pazienti che sono omozigoti per l’allele UGT1A1∗28 e ricevono un regime di irinotecan ad alte dosi. Sulla base dei dati disponibili, la FDA ha incoraggiato la rietichettatura dell’irinotecan per includere un’avvertenza riguardante la somministrazione di irinotecan a dosi standard a pazienti con l’allele UGT1A1∗28. Tuttavia, rimane poco chiaro se l’associazione tra UGT1A1∗28 e tossicità si applica a tutti i regimi di trattamento. Un recente studio di McLeod et al. su 520 pazienti che ricevono i regimi IFL (irinotecan + fluorouracile), FOLFOX (fluorouracile + oxaliplatino) o IROX (irinotecan + oxaliplatino) ha dimostrato un’associazione tra omozigosi UGT1A1∗28 e tossicità; tuttavia, l’associazione era statisticamente significativa solo nel gruppo di trattamento IROX. Hanno anche riscontrato una minore risposta complessiva al trattamento per i pazienti con l’allele UGT1A1∗28 su IROX, suggerendo che i pazienti UGT1A1∗28/∗28 possono tendere ad essere sottodosati con questo regime. Questo studio e altri dimostrano anche che un certo numero di polimorfismi in altri geni, come GSTM1, GSTP1 (geni che controllano le attività della superfamiglia di transferasi del glutatione S di enzimi metabolici di fase II che catalizzano la coniugazione del glutatione ridotto con vari composti elettrofili) e CYP3A5 sono stati associati alla tossicità o all’efficacia dei regimi contenenti irinotecan per il carcinoma colorettale, dimostrando la potenziale complessità della farmacogenetica per questo farmaco che è principalmente usato in combinazione. Il polimorfismo UGT1A1∗28 potrebbe anche non essere utile in tutte le popolazioni, come nelle popolazioni asiatiche dove si trova raramente. UGT1A1∗6, definito da un SNP non sinonimo separato nell’esone 1 di UGT1A1, è stato osservato con una frequenza maggiore negli asiatici, e questo allele presenta un’associazione simile con la tossicità dell’irinotecan, illustrando l’importanza delle considerazioni sulla popolazione nella farmacogenetica.
Infine, una sfida affrontata dalla maggior parte degli oncologi che potrebbero tentare di utilizzare la genetica UGT1A1 per regolare la chemioterapia con irinotecan è determinare il grado di riduzione della dose che è sicuro ma sarà ancora efficace in un singolo paziente come un portatore omozigote UTG1A1∗28. Innocenti et al. hanno raccomandato una riduzione al 30% della dose standard di irinotecan nei pazienti con genotipo UGT1A1∗28/∗28. Anche se questo può produrre meno tossicità, non è chiaro se può anche risultare in un maggior numero di terapie fallite, dato che non tutti i pazienti con il genotipo UGT1A1∗28/∗28 presentano una tossicità grave. Due recenti studi di fase I di aumento della dose guidati dalla genetica UGT1A1 dimostrano che i pazienti portatori dell’allele UGT1A1∗1 wild-type (cioè omozigoti ed eterozigoti) possono tollerare dosi sostanzialmente più elevate di irinotecan che sono ben al di sopra delle attuali dosi standard stabilite prima della considerazione dei fattori genetici. Data la relazione stabilita tra esposizione ed efficacia, questi approcci farmacogenetici al dosaggio suggeriscono che una maggiore efficacia può essere ottenuta con un dosaggio personalizzato, ma sono assolutamente necessari ulteriori studi con altri regimi e una randomizzazione basata sulla genetica.