Os anos recentes têm visto um crescimento exponencial no conhecimento da sequência de ADN do genoma humano. Simultaneamente, foram desenvolvidas tecnologias de alto rendimento para análise do genoma e variação genética, permitindo a extração de uma quantidade de informação genética muito maior do que era possível há apenas alguns anos. Isto levou a um aumento dramático no número de estudos destinados a compreender o fundo genético de doenças complexas, seguido de um enorme número de relatos de tais estudos. Este aumento pode ser esperado para acelerar ainda mais nos próximos anos. Para as alergias, como para outras doenças complexas, tanto os estudos de ligação como os de associação apresentaram conclusões na sua maioria ambíguas – resultados interessantes muitas vezes seguidos pela falta de replicação por outros grupos de investigação. Neste contexto, The Hereditary Basis of Allergic Diseases é um empreendimento ousado para tentar cobrir o assunto. O leitor que procura uma extensa revisão da ligação e dos resultados da associação ficará desapontado; por outro lado, poucas conclusões inequívocas sobre alergias foram alcançadas até agora, e um texto deste tipo seria provavelmente ultrapassado bastante rapidamente. Este problema é, em grande medida, evitado pelos editores, S. T. Holgate e J. W. Holloway, ao focalizarem as partes principais do livro não só nos possíveis factores etiológicos genéticos, mas também em questões mecanicistas.
No primeiro dos 11 capítulos, Tarja Laitinen dá uma introdução inspirada à hereditariedade da alergia e asma que cobre temas específicos da doença, como estudos gêmeos e familiares e modos de herança, seguida por uma seção mais geral sobre modelos de doenças complexas, questões estratégicas e o papel da seleção nas tentativas de mapeamento. Uma grande conclusão deste capítulo é que a hereditariedade da asma é da ordem de 60%-80%. Apesar dos esforços consideráveis, não é possível tirar conclusões claras de estudos de ligação e associação, sugerindo que, em nível populacional, dezenas de diferentes loci estão envolvidos no desenvolvimento da asma e que existe uma heterogeneidade significativa de locus entre as famílias.
No segundo capítulo, são descritas as varreduras do genoma para asma. Apenas quatro varreduras do genoma são descritas em detalhes. Como não é possível tirar conclusões claras e porque, desde a publicação do livro, as varreduras de genoma com resultados mais significativos têm sido relatadas e continuarão a ser relatadas, este capítulo em breve será principalmente de interesse histórico. Neste capítulo, como nos capítulos restantes, são relatados valores P impressionantes, que podem levar o leitor inexperiente a conclusões falsas. Uma discussão sobre o significado genomewide, aqui ou em outro lugar no livro, teria sido apropriada.
No terceiro capítulo, o papel das populações fundadoras no mapeamento de genes de doenças complexas é discutido. O capítulo é principalmente uma descrição muito curta (cinco páginas) dos estudos da autora (Carole Ober) nos Hutterites.
Os próximos sete capítulos discutem o papel de diferentes genes candidatos funcionais ou famílias de genes em doenças alérgicas ou, melhor dizendo, na asma. Como no resto do livro, há pouca ou nenhuma discussão sobre outros fenótipos clínicos de alergia, como rinite alérgica ou dermatite atópica. Talvez um título mais apropriado para o livro teria sido “A Base Hereditária da Asma”
A importância das respostas imuno-reguladoras é abordada no capítulo de N. Hizawa sobre regulação genética da resposta específica à IgE e no capítulo de A. H. Mansur sobre variação genética no HLA e TCR loci e sobre o desenvolvimento da alergia e da asma. Estes dois capítulos contêm discussões muito detalhadas e >200 referências. No capítulo de N. Hizawa, há algumas discussões sobre as regiões candidatas sugeridas por um exame de genoma em que os escores máximos de NPL estavam entre 2,23 e 1,28. Primeiro, deveria ter sido enfatizado que os escores NPL não são os mesmos que os escores LOD comuns, e, segundo, deveria ter sido enfatizado que os valores de P obtidos estão longe de alcançar significância genômica e são muito provavelmente observações falso-positivas devido ao acaso.
No capítulo 6, região cromossômica 11q13, uma das primeiras regiões candidatas a ser identificada por ligação com atopia, é discutida. Mais uma vez, os resultados iniciais positivos são seguidos por alguns estudos de apoio, mas também por vários relatórios negativos. Curiosamente, alguns dos estudos indicam herança materna de susceptibilidade a doenças. Um gene candidato funcional óbvio localizado nesta região, nomeadamente, o gene que codifica a subunidade β do receptor IgE de alta afinidade, tem atraído um interesse especial. Vários estudos relatam associação entre polimorfismos desse gene e medidas de atopia, mas, mais uma vez, vários estudos não conseguem reproduzir esses achados.
Nos próximos capítulos, uma série de genes candidatos funcionais é discutida, incluindo genes para IL-13, receptores IL-13,IL-9 e receptor IL-9; genes para óxido nítrico sintases; e genes envolvidos na regulação da produção e atividade do leucotrieno. Nesses capítulos, o foco principal é a asma – até certo ponto na etiologia da doença, mas em maior grau nos mecanismos fisiopatológicos. Especialmente no capítulo sobre leucotrienos, o importante assunto da resposta ao tratamento determinada geneticamente é discutido. Somente neste capítulo, 140 referências são listadas.
No último capítulo curto, são discutidos genes que afetam a gravidade da asma e a extensão em que estes genes podem ou não diferir dos genes de importância etiológica. Apenas um número limitado de estudos de gravidade da doença foi realizado; portanto, apenas alguns poucos genes são discutidos, incluindo genes para IL-4 e seu receptor, o receptor β2-adrenérgico, e para α1-antitripsina.
O leitor que procura uma revisão detalhada dos métodos genéticos epidemiológicos e dos resultados dos estudos sobre doenças alérgicas deve procurar esta informação em outro lugar. Por outro lado, o livro dá uma descrição completa de uma série de genes candidatos funcionais que podem estar envolvidos na etiologia destas doenças e que são certamente importantes para a fisiopatologia. Nesse sentido, a maioria dos capítulos são muito informativos, e a lista de referências é extensa (700 no total). Deve-se ter em mente, no entanto, que ainda é impossível prever até que ponto a susceptibilidade genética à alergia e à asma será explicada pela variação dos óbvios genes candidatos funcionais. Alguns dos recentes estudos altamente divulgados sobre genes de alergia-susceptibilidade identificaram genes que ninguém teria suspeitado, como o ADAM33 (cromossoma 20), PHF11 (cromossoma 13), DPP10 (cromossoma 2) e GPRA (cromossoma 7), mas é importante salientar que, actualmente, não é claro até que ponto estes genes explicam parte da susceptibilidade genética a doenças alérgicas.