Inleiding
Rheumatoïde artritis treft 0,7-1% van de algemene bevolking, met een predominantie bij vrouwen en een hogere prevalentie in de groep vrouwen in de vruchtbare leeftijd.1 Er is een reeks immunologische en hormonale veranderingen tijdens de zwangerschapsperiode die uiteindelijk de immuunrespons kunnen veranderen en daardoor het klinisch gedrag van de reeds gevestigde ziekte. Het begin van reumatoïde artritis tijdens de zwangerschap is een fenomeen met een zeer lage frequentie en zonder rapporten in de literatuur, zodat wij van mening waren dat het interessant en pertinent is om deze 2 klinische gevallen van reumatoïde artritis tijdens de dracht te rapporteren.
Geval 1
Een 30-jarige primiparae vrouw, 30 weken zwanger op het moment van de beoordeling door Reumatologie, zonder relevante persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, raadpleegt voor een klinisch beeld van 4 maanden evolutie bestaande uit gewrichtspijn met inflammatoire kenmerken die begint in de linkerschouder en die verbeterde met acetaminophen. Vervolgens wordt de gewrichtspijn gegeneraliseerd naar handen, polsen, knieën en heup, en verbetert met fysieke activiteit; ze verwijst ook naar geassocieerde gewrichtsstijfheid in de ochtend die 1 uur duurt.
Bij het lichamelijk articulair onderzoek worden 6 pijnlijke gewrichten (bilateraal proximaal interfalangeaal 2-4) en 8 gezwollen gewrichten (bilateraal proximaal interfalangeaal 2-5) gevonden, met beperkt bewegingsbereik van de carpus als gevolg van pijn (Fig. 1). Onderzoeken naar inflammatoire artropathie worden gestart, waarbij gevonden worden: reumafactor 493IU/ml (normaalwaarde
14IU/ml), anti-cyclic citrullinated peptide antilichamen 1030,8U/ml (normaalwaarde20U/ml), verhoogd CRP in 2,22mg/dl (normaalwaarde 0-1mg/dl), ESR 32mm/h. De ANA’s, ENA’s en anti-DNA zijn negatief, met complement en hemogram binnen de normale grenzen.
Foto van de handen van de patiënt met bewijs van synovitis van de proximale interfalangeale gewrichten, de metacarpophalangeale gewrichten en de polsen.
Gezien de context van een patiënte met gewrichtspijn met ontstekingskenmerken, aanwezigheid van een groot aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten, met verhoging van acute fase reactanten en positivisatie van reumafactor en anti-CCP in hoge titers, wordt de diagnose actieve vroege reumatoïde artritis gesteld, met DAS 28 op 5,72. Zij wordt beschouwd als een patiënte met factoren van slechte prognose en de behandeling wordt aangevat met in de zwangerschap toegelaten ziektemodifiers (hydroxychloroquine, lage doses prednisolon en acetaminofen), waarmee een adequate controle van de symptomen wordt bereikt. Het resultaat van de zwangerschap is een vrouwelijke gezonde pasgeborene, zonder obstetrische complicaties tijdens de bevalling. De patiënte blijft in remissie tijdens haar postpartum, met voortzetting van de immunomodulerende behandeling met antimalariamiddel en glucocorticoïd in lage doses.
Geval 2
Een 24-jarige primiparous vrouw, 25 weken zwanger op het moment van beoordeling door de Reumatologie, zonder relevante persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, consulteert voor een klinisch beeld van 3 maanden evolutie, bestaande uit polyarticulaire pijn van inflammatoire kenmerken met betrokkenheid van handen, polsen, ellebogen, knieën en enkels. Zij ontkent de aanwezigheid van ochtendstijfheid.
Bij het lichamelijk articulair onderzoek worden 10 pijnlijke gewrichten gevonden (bilateraal proximaal interfalangeaal 3-5, polsen, linker elleboog en rechterknie) en 10 gezwollen gewrichten (bilateraal proximaal interfalangeaal 2-5, linker pols en rechterknie), met bilaterale compressietest in handen (Fig. 2). Onderzoeken naar inflammatoire artropathie worden gestart, waarbij gevonden worden: reumafactor 512IU/ml (normaalwaarde
14IU/ml), anti-cyclic citrullinated peptide antilichamen>500U/ml (normaalwaarde20U/ml), verhoogd CRP in 16,3mg/dl (normaalwaarde 0-1mg/dl), ESR 55mm/u. De ANA’s, ENA’s en anti-DNA zijn negatief, met complement en hemogram binnen de normale grenzen.
Foto van de handen van de patiënt met bewijs van synovitis van de proximale interfalangeale gewrichten, de metacarpophalangeale gewrichten en de linkerpols.
Gezien de context van een patiënte met gewrichtspijn met ontstekingskenmerken, aanwezigheid van een groot aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten, met verhoging van acute fase reactanten en positivisatie van reumafactor en anti-CCP in hoge titers, wordt de diagnose actieve vroege reumatoïde artritis gesteld, met DAS 28 op 6,71. Zij wordt beschouwd als een patiënte met factoren van slechte prognose en de behandeling wordt gestart met in de zwangerschap toegestane ziektemodifiers (sulfasalazine, lage doses prednisolon en acetaminofen), waarmee een betere controle van de symptomen wordt bereikt. Momenteel is ze nog steeds in haar derde trimester van de zwangerschap, met een betere controle van de reumatoïde artritis en onder follow-up, wegens hoog obstetrisch risico, door de dienst Reumatologie van onze instelling.
Discussie
Er werd een systematisch overzicht van de literatuur uitgevoerd op zoek naar informatie over de diagnose, prognose en behandeling van reumatoïde artritis in de zwangerschap. De volgende MeSH-termen werden gebruikt: zwangerschap, reumatoïde artritis, diagnose, prognose, behandeling. Er werd gezocht in MedLine, Scopus, SciELO en Cochrane, waarbij artikelen in het Engels en Spaans werden geselecteerd, zonder beperking in de tijd van de publicatie. De eerste waarneming die aangaf dat de symptomen van reumatoïde artritis verbeterden tijdens de zwangerschap stamt uit de vorige eeuw, uit een publicatie van Hench in 1938.2 Vervolgens hebben andere studies variabele waarden laten zien wat betreft het percentage patiënten dat in remissie van de ziekte gaat, met een tendens naar een hoger percentage patiënten bij wie klinische remissie optreedt (tabel 1), hoewel deze variabiliteit in de resultaten kan worden verklaard door de verschillende definities van remissie, gezien de verschillende instrumenten die in elk van de diverse studies zijn gebruikt om de mate van ziekteactiviteit te beoordelen (telling van gezwollen en pijnlijke gewrichten, klinisch concept, DAS 28, RADAI, EULAR-respons, ESR, onder andere).
Samenvatting van de studies waarin het klinisch gedrag van patiënten met reumatoïde artritis tijdens de zwangerschaps- en postpartumperiode is geëvalueerd.
| Referentie | Type onderzoek | Aantal patiënten | Methode ter evaluatie van de RA-activiteit | Patiënten met verbetering tijdens de zwangerschap, % | Patiënten met exacerbatie postpartum, % |
|---|---|---|---|---|---|
| Hench2 | Retrospectief | 20 | Patiënt verslag | 90 | 90 |
| Oka13 | Retrospectief | 93 | 77 | 81 | |
| Hargreaves14 | Retrospectief | 10 | Rapporten ontleend aan de klinische voorgeschiedenis | 90 | |
| Ostensen et al.15 | Prospectief | 31 | Lichamelijk onderzoek | 75 | 62% |
| Ostensen en Husby16 | Retrospectief | 12 | Lichamelijk onderzoek, duur van ochtendstijfheid | 75 | Geen gerapporteerde gegevens |
| Klipple en Cecere17 | Retrospectief | 93 | Lichamelijk onderzoek | 77 | 82 |
| Nelson et al.18 | Gemengd | 41 | Lichamelijk onderzoek, verslag patiënt, ESR | 60 | Geen gerapporteerde gegevens |
| Barrett et al.19 | Prospectief | 140 | Pain visual analog scale, HAQ | 66 | 75 |
| Østensen et al.20 | Prospectief | 10 | Telling van 44 gewrichten, RADAI | 70 | 60 |
| De Man et al.21 | Prospectief | 84 | DAS 28 | 39 | 38 |
| De Man et al.22 | Prospectief | 118 | DAS 28, EULAR-respons | 43-75 | 33-42 |
Het mechanisme waardoor reumatoïde artritis de neiging zou hebben te verbeteren tijdens de zwangerschap is niet volledig opgehelderd; men gaat er echter van uit dat zwangerschap een klinische situatie is van immunologische tolerantie geïnduceerd door de semialogene foetus. Dit is te wijten aan verschillende factoren die verschillende immunologische processen omvatten, waaronder: thymische involutie, verminderde activiteit van NK-cellen en afname van de immuunrespons in Th1-lymfocyten met verschuiving naar Th2-activiteit.3 Bovendien brengt het syncytiotrophoblast moleculen tot expressie die het complement remmen, zoals het geval is met de vervalversnellende factor en het membraan cofactor-eiwit, dat de embryonale cellen beschermt tegen complement-gemedieerde lysis.4 Vanuit het oogpunt van cellulaire immuniteit moet worden opgemerkt dat de activering van T-cellen in de maternale-foetale interface wordt geremd door de lokale expressie van indoleamine 2-3 dioxygenase, dat tryptofaan afbreekt, een aminozuur dat essentieel is voor de activering van T-cellen.5
In de 2 gerapporteerde gevallen vonden we patiënten met duidelijk inflammatoire gewrichtspijn, met aanwezigheid van een hoog aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten en met paraklinische testresultaten die compatibel zijn met reumatoïde artritis. De diagnose van de individuele gevallen is duidelijk, gezien hun bloederige presentatie; maar de klinische bijzonderheid die ons motiveerde om deze gevallen te publiceren ligt in het feit dat de patiënten hun symptomen beginnen tijdens de zwangerschap, een zeer zeldzame situatie in de klinische praktijk, zonder dat wij andere rapporten van soortgelijke gevallen van begin van reumatoïde artritis tijdens de zwangerschap konden identificeren. Bij het zoeken in de literatuur vonden we 3 gevallen van de ziekte van Still bij volwassenen die beginnen tijdens de zwangerschapsperiode,6-8 maar geen enkel geval van reumatoïde artritis.
Patiënten met reumatoïde artritis kunnen farmacologische behandeling nodig hebben tijdens de zwangerschap. In deze context worden de mogelijkheden niet alleen beperkt door de ziekteactiviteit, maar ook door bezorgdheid in verband met de toxiciteit voor de foetus.9,10 De geneesmiddelen die het meest worden gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis kunnen worden onderverdeeld in 4 categorieën op grond van hun risico voor de ontwikkeling van de foetus:
- –
Geneesmiddelen met een matig tot hoog risico op schade aan de foetus: Methotrexaat en leflunomide worden in deze groep aangetroffen, met een hoog risico op het veroorzaken van aangeboren afwijkingen, zoals aangeboren misvormingen van het centrale zenuwstelsel, hersenverlamming, veranderingen in de verbening van de schedel, de ledematen en het gehemelte, zodat ze tijdens de conceptie en de zwangerschap moeten worden vermeden. Deze geneesmiddelen moeten respectievelijk ten minste 3 maanden en 2 jaar voor de conceptie worden gestaakt wegens hun langdurige retentie in de weefsels.11,12
- –
Geneesmiddelen die selectief kunnen worden gebruikt tijdens de zwangerschap: deze groep omvat de glucocorticoïden zoals prednison, prednisolon en methylprednisolon, die de placenta in lage concentraties passeren en relatief veilig zijn voor gebruik tijdens de zwangerschap wanneer zij in lage doses worden gebruikt.24 Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen kunnen veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap met bepaalde overwegingen, zoals het vermijden ervan tijdens de preconceptie en vroege zwangerschap, omdat ze de implantatie van het embryo kunnen verstoren; evenzo moeten ze worden vermeden in het derde trimester vanwege het risico van vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus.25,26 Ook remmers van de tumornecrosefactor kunnen electief worden gebruikt, omdat is vastgesteld dat het risico op aangeboren afwijkingen bij patiënten die aan dit soort geneesmiddelen worden blootgesteld gering is.27,28
- –
Foetaal en maternaal minimaal risico: dit zijn geneesmiddelen die tijdens de zwangerschap kunnen worden gebruikt; hydroxychloroquine en sulfazalazine vallen hieronder. Azathioprine, het antireumatische geneesmiddel dat het meest wordt gebruikt bij lupus en andere bindweefselziekten, valt ook onder deze groep.21,29
- –
Onbekend risico: in deze groep vallen de geneesmiddelen waarbij de tests in verband met de risico’s onvoldoende zijn, en omvat bepaalde biologische agentia, waarbij de voortzetting ervan tijdens de zwangerschap moet worden overeengekomen met de moeder, die informatie moet krijgen over de mogelijke risico’s van dit geneesmiddel in geval van een beslissing om het tijdens de zwangerschap voort te zetten. Rituximab, abatacept, tocilizumab en tofacitinib worden in deze groep aangetroffen.30
Conclusie
Wij rapporteren twee afzonderlijke gevallen van het optreden van reumatoïde artritis in het tweede en derde trimester van de zwangerschap, een ongebruikelijk verschijnsel in de klinische praktijk, zonder andere meldingen van soortgelijke gevallen in de literatuur te vinden.
Conflict of interest
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.