De laatste jaren is de kennis van de DNA-sequentie van het menselijk genoom exponentieel gegroeid. Tegelijkertijd zijn technologieën met een hoge verwerkingscapaciteit voor de analyse van het genoom en de genetische variatie ontwikkeld, waardoor een hoeveelheid genetische informatie kan worden geëxtraheerd die vele malen groter is dan nog maar enkele jaren geleden mogelijk was. Dit heeft geleid tot een spectaculaire toename van het aantal studies om inzicht te krijgen in de genetische achtergrond van complexe ziekten, gevolgd door een enorm aantal rapporten van dergelijke studies. Verwacht mag worden dat deze toename in de komende jaren nog sneller zal gaan. Voor allergie, net als voor andere complexe ziekten, hebben zowel koppelings- als associatiestudies meestal dubbelzinnige conclusies opgeleverd – interessante resultaten werden vaak gevolgd door een gebrek aan replicatie door andere onderzoeksgroepen. Tegen deze achtergrond is The Hereditary Basis of Allergic Diseases een gewaagde onderneming om te proberen het onderwerp te behandelen. De lezer die op zoek is naar een uitgebreid overzicht van de resultaten van koppelingen en associaties zal teleurgesteld zijn; aan de andere kant zijn er tot nu toe weinig ondubbelzinnige conclusies over allergie getrokken, en zo’n tekst zou waarschijnlijk vrij snel verouderd zijn. Dit probleem wordt grotendeels vermeden door de redacteuren, S. T. Holgate en J. W. Holloway, doordat zij de belangrijkste delen van het boek niet alleen richten op mogelijke genetische etiologische factoren, maar ook op mechanistische kwesties.
In het eerste van 11 hoofdstukken geeft Tarja Laitinen een geïnspireerde inleiding tot de erfelijkheid van allergie en astma die ziektespecifieke onderwerpen behandelt, zoals tweeling- en familiestudies en wijzen van overerving, gevolgd door een meer algemeen deel over ziektemodellen van complexe ziekten, strategische kwesties, en de rol van selectie bij pogingen om de ziekte in kaart te brengen. Een belangrijke conclusie van dit hoofdstuk is dat de overerfbaarheid van astma in de orde van 60%-80% ligt. Ondanks aanzienlijke inspanningen kunnen geen duidelijke conclusies worden getrokken uit koppelings- en associatiestudies, wat suggereert dat op populatieniveau tientallen verschillende loci betrokken zijn bij de ontwikkeling van astma en dat er significante locus heterogeniteit bestaat tussen families.
In het tweede hoofdstuk worden genoom scans voor astma beschreven. Slechts vier genoomscans worden in detail beschreven. Omdat er geen duidelijke conclusies kunnen worden getrokken en omdat er sinds het verschijnen van het boek genoomscans met meer significante resultaten zijn gerapporteerd en zullen blijven worden gerapporteerd, zal dit hoofdstuk straks vooral van historisch belang zijn. In dit hoofdstuk worden, net als in de andere hoofdstukken, indrukwekkende P-waarden gerapporteerd, die de onervaren lezer tot verkeerde conclusies zouden kunnen brengen. Een bespreking van genoombrede significantie, hier of elders in het boek, zou op zijn plaats zijn geweest.
In het derde hoofdstuk wordt de rol van founder populaties bij het in kaart brengen van complexe ziektegenen besproken. Het hoofdstuk bestaat hoofdzakelijk uit een zeer korte beschrijving (vijf pagina’s lang) van de studies van de auteur (Carole Ober) bij de Hutterieten.
De volgende zeven hoofdstukken bespreken de rol van verschillende functionele kandidaatgenen of genfamilies bij allergische ziekten of, beter gezegd, bij astma. Zoals in de rest van het boek, is er weinig of geen bespreking van andere klinische allergie fenotypes, zoals allergische rinitis of atopische dermatitis. Misschien zou een meer gepaste titel voor het boek “De erfelijke basis van astma” geweest zijn.
Het belang van de immuunregulerende reacties wordt behandeld in het hoofdstuk van N. Hizawa over de genetische regulering van specifieke IgE-respons en in het hoofdstuk van A.H. Mansur over genetische variatie op de HLA en TCR loci en over de ontwikkeling van allergie en astma. Deze twee hoofdstukken bevatten zeer gedetailleerde besprekingen en >200 referenties. In het hoofdstuk van N. Hizawa is er enige discussie over kandidaat-regio’s die zijn voorgesteld door een genoomscan waarin de maximale NPL-scores tussen 2,23 en 1,28 lagen. Ten eerste had moeten worden benadrukt dat NPL scores niet hetzelfde zijn als gewone LOD scores, en ten tweede had moeten worden benadrukt dat de verkregen P waarden bij lange na geen genoombrede significantie bereiken en zeer waarschijnlijk vals-positieve waarnemingen zijn als gevolg van toeval.
In hoofdstuk 6 wordt chromosoomregio 11q13 besproken, een van de eerste kandidaat regio’s die door koppeling aan atopie werden geïdentificeerd. Ook hier worden de eerste positieve bevindingen gevolgd door enkele ondersteunende studies, maar ook door verschillende negatieve rapporten. Interessant is dat sommige studies wijzen op maternale overerving van de ziektegevoeligheid. Eén duidelijk functioneel kandidaat-gen in deze regio, namelijk het gen dat codeert voor de β-subeenheid van de IgE-receptor met hoge affiniteit, heeft speciale belangstelling getrokken. Verschillende studies rapporteren associaties tussen polymorfismen van dit gen en maten van atopie, maar, opnieuw, verschillende studies falen om deze bevindingen te reproduceren.
In de volgende hoofdstukken wordt een reeks functionele kandidaatgenen besproken, waaronder genen voor IL-13, IL-13 receptoren,IL-9, en de IL-9 receptor; genen voor stikstofoxide syntases; en genen betrokken bij de regulatie van leukotriënen productie en activiteit. In deze hoofdstukken ligt de nadruk op astma – tot op zekere hoogte op de etiologie van de ziekte, maar meer op de pathofysiologische mechanismen. Vooral in het hoofdstuk over leukotriënen wordt het belangrijke onderwerp van genetisch bepaalde behandelingsrespons besproken. Alleen al in dit hoofdstuk worden 140 referenties opgesomd.
In het laatste korte hoofdstuk worden genen besproken die van invloed zijn op de ernst van astma en de mate waarin deze genen al dan niet verschillen van genen die van etiologisch belang zijn. Er is slechts een beperkt aantal studies naar de ernst van de ziekte uitgevoerd; daarom worden slechts enkele genen besproken, waaronder genen voor IL-4 en zijn receptor, de β2-adrenerge receptor, en voor α1-antitrypsine.
De lezer die op zoek is naar een gedetailleerd overzicht van genetische epidemiologische methoden en van de resultaten van studies naar allergische ziekten, moet deze informatie elders zoeken. Anderzijds geeft het boek een grondige beschrijving van een aantal functionele kandidaat-genen die betrokken zouden kunnen zijn bij de etiologie van deze ziekten en die zeker belangrijk zijn voor de pathofysiologie. In dat opzicht zijn de meeste hoofdstukken zeer informatief, en de lijst van referenties is uitgebreid (700 in totaal). Men mag echter niet vergeten dat het nog steeds onmogelijk is om te voorspellen in welke mate genetische vatbaarheid voor allergie en astma verklaard zal worden door variatie in voor de hand liggende functionele kandidaat-genen. Enkele van de recente studies naar allergie-gevoeligheidsgenen die veel publiciteit hebben gekregen, hebben genen geïdentificeerd die niemand zou hebben vermoed, zoals ADAM33 (chromosoom 20), PHF11 (chromosoom 13), DPP10 (chromosoom 2), en GPRA (chromosoom 7), maar het is belangrijk te benadrukken dat het momenteel niet duidelijk is in welke mate deze genen een deel van de genetische vatbaarheid voor allergische ziekten verklaren.