Introduzione
L’artrite reumatoide colpisce lo 0,7-1% della popolazione generale, con predominanza nel sesso femminile e una maggiore prevalenza nel gruppo delle donne in età fertile.1 C’è una serie di cambiamenti immunologici e ormonali durante il periodo di gestazione che potrebbero alla fine cambiare la risposta immunitaria e, quindi, il comportamento clinico della malattia già stabilita. L’insorgenza di artrite reumatoide in gravidanza è un fenomeno di frequenza molto bassa e senza segnalazioni in letteratura, quindi abbiamo ritenuto che sia interessante e pertinente segnalare questi 2 casi clinici di artrite reumatoide durante la gestazione.
Caso 1
Una donna primipara di 30 anni, incinta di 30 settimane al momento della valutazione da parte di Reumatologia, senza storia personale o familiare rilevante di malattia autoimmune, si consulta per un quadro clinico di 4 mesi di evoluzione consistente in un dolore articolare di caratteristiche infiammatorie che inizia nella spalla sinistra e che migliora con acetaminofene. Successivamente, il dolore articolare diventa generalizzato alle mani, ai polsi, alle ginocchia e all’anca, e migliora con l’attività fisica; riferisce anche una rigidità articolare mattutina associata della durata di 1h.
Nell’esame fisico articolare vengono trovate 6 articolazioni dolorose (interfalangee prossimali bilaterali 2-4) e 8 articolazioni gonfie (interfalangee prossimali bilaterali 2-5), con limitato range di movimento del carpo dovuto al dolore (Fig. 1). Vengono iniziati gli studi per l’artropatia infiammatoria, trovando: fattore reumatoide 493IU/ml (valore normale
14IU/ml), anticorpi anti peptide citrullinato anticiclico 1030.8U/ml (valore normale20U/ml), CRP aumentato a 2.22mg/dl (valore normale 0-1mg/dl), VES 32mm/h. Gli ANA, ENA e anti-DNA sono negativi, con complemento ed emogramma nei limiti della norma.
Foto delle mani del paziente che mostra evidenza di sinovite delle articolazioni interfalangee prossimali, delle articolazioni metacarpofalangee e dei polsi.
Nel contesto di una paziente con dolore articolare di caratteristiche infiammatorie, presenza di un alto numero di articolazioni gonfie e dolenti, con elevazione dei reagenti di fase acuta e positivizzazione del fattore reumatoide e anti-CCP in titoli elevati, viene diagnosticata un’artrite reumatoide precoce attiva, con DAS 28 a 5,72. Viene considerata una paziente con fattori di cattiva prognosi e la gestione viene iniziata con modificatori di malattia ammessi in gravidanza (idrossiclorochina, basse dosi di prednisolone e acetaminofene), con cui si ottiene un adeguato controllo dei sintomi. L’esito della gravidanza è un neonato femmina sano, senza complicazioni ostetriche durante il parto. La paziente rimane in remissione durante il postpartum, continuando il trattamento immunomodulatorio con agente antimalarico e glucocorticoide a basse dosi.
Caso 2
Una donna primipara di 24 anni, incinta di 25 settimane al momento della valutazione in Reumatologia, senza storia personale o familiare rilevante di malattia autoimmune, si consulta per un quadro clinico di 3 mesi di evoluzione, consistente in un dolore poliarticolare di caratteristiche infiammatorie con coinvolgimento di mani, polsi, gomiti, ginocchia e caviglie. Nega la presenza di rigidità mattutina.
Nell’esame fisico articolare vengono riscontrate 10 articolazioni dolenti (interfalangee prossimali bilaterali 3-5, polsi, gomito sinistro e ginocchio destro) e 10 articolazioni gonfie (interfalangee prossimali bilaterali 2-5, polso sinistro e ginocchio destro), con test di compressione bilaterale nelle mani (Fig. 2). Vengono iniziati gli studi per l’artropatia infiammatoria, trovando: fattore reumatoide 512IU/ml (valore normale
14IU/ml), anticorpi anti peptide citrullinato anticiclico>500U/ml (valore normale20U/ml), CRP aumentato a 16,3mg/dl (valore normale 0-1mg/dl), VES 55mm/h. Gli ANA, gli ENA e gli anti-DNA sono negativi, con complemento ed emogramma nei limiti normali.
Foto delle mani del paziente che mostra evidenza di sinovite delle articolazioni interfalangee prossimali, delle articolazioni metacarpofalangee e del polso sinistro.
Nel contesto di una paziente con dolore articolare di caratteristiche infiammatorie, presenza di un alto numero di articolazioni gonfie e dolenti, con elevazione dei reagenti di fase acuta e positivizzazione del fattore reumatoide e anti-CCP in titoli elevati, viene diagnosticata un’artrite reumatoide precoce attiva, con DAS 28 a 6,71. Viene considerata una paziente con fattori di cattiva prognosi e la gestione viene iniziata con modificatori di malattia ammessi in gravidanza (sulfasalazina, basse dosi di prednisolone e acetaminofene), con i quali si ottiene un miglior controllo dei sintomi. Attualmente continua nel suo terzo trimestre di gravidanza, con un miglior controllo dell’artrite reumatoide e sotto follow-up, a causa dell’alto rischio ostetrico, da parte del servizio di Reumatologia della nostra istituzione.
Discussione
È stata condotta una revisione sistematica della letteratura alla ricerca di informazioni sulla diagnosi, prognosi e trattamento dell’artrite reumatoide in gravidanza. Sono stati utilizzati i seguenti termini MeSH: gravidanza, artrite reumatoide, diagnosi, prognosi, trattamento. La ricerca è stata effettuata in MedLine, Scopus, SciELO e Cochrane, selezionando articoli in inglese e spagnolo, senza limiti di tempo nella pubblicazione. La prima osservazione che indicava che i sintomi dell’artrite reumatoide miglioravano durante la gravidanza risale al secolo scorso, da una pubblicazione di Hench del 1938.2 Successivamente, altri studi hanno mostrato valori variabili in termini di percentuale di pazienti che vanno in remissione della malattia, con una tendenza verso una percentuale più alta di pazienti in cui si verifica la remissione clinica (Tabella 1), anche se questa variabilità nei risultati può essere spiegata dalle diverse definizioni di remissione, dati i diversi strumenti utilizzati in ciascuno dei diversi studi per valutare il grado di attività della malattia (conteggio delle articolazioni gonfie e dolenti, concetto clinico, DAS 28, RADAI, risposta EULAR, VES, tra gli altri).
Sommario degli studi in cui è stato valutato il comportamento clinico dei pazienti con artrite reumatoide durante il periodo gestazionale e post-partum.
| Riferimento | Tipo di studio | Numero di pazienti | Metodo di valutazione dell’attività dell’AR | Pazienti con miglioramento durante la gravidanza, % | Pazienti con riacutizzazione postpartum, % |
|---|---|---|---|---|---|
| Hench2 | Retrospettiva | 20 | Relazione paziente | 90 | 90 |
| Oka13 | Retrospettivo | 93 | Relazione presa da la storia clinica | 77 | 81 |
| Hargreaves14 | Retrospettiva | 10 | Rapporti presi dalla storia clinica | 90 | 90 |
| Ostensen et al.15 | Prospettiva | 31 | Esame fisico | 75 | 62% |
| Ostensen e Husby16 | Retrospettiva | 12 | Esame fisico, durata della rigidità mattutina | 75 | Nessun dato riportato |
| Klipple e Cecere17 | Retrospettivo | 93 | Esame fisico | 77 | 82 |
| Nelson et al.18 | Mista | 41 | Esame fisico, relazione del paziente, VES | 60 | Nessun dato riportato |
| Barrett et al.19 | Prospettiva | 140 | Scala analogica visiva del dolore, HAQ | 66 | 75 |
| Østensen et al.20 | Prospettiva | 10 | Conteggio di 44 articolazioni, RADAI | 70 | 60 |
| De Man et al.21 | Prospettiva | 84 | DAS 28 | 39 | 38 |
| De Man et al.22 | Prospettiva | 118 | DAS 28, risposta EULAR | 43-75 | 33-42 |
Il meccanismo per cui l’artrite reumatoide tenderebbe a migliorare durante la gravidanza non è del tutto chiarito; tuttavia, si ritiene che la gravidanza sia una situazione clinica di tolleranza immunologica indotta dal feto semialogeno. Questo è dovuto a diversi fattori che comprendono diversi processi immunologici, tra i quali spiccano: involuzione timica, diminuzione dell’attività delle cellule NK e diminuzione della risposta immunitaria nei linfociti Th1 con spostamento verso l’attività Th2.3 Inoltre, il sinciziotrofoblasto esprime molecole che inibiscono il complemento, come nel caso del fattore acceleratore di decadimento e della proteina cofattore di membrana, che protegge le cellule embrionali dalla lisi mediata dal complemento.4 Dal punto di vista dell’immunità cellulare, va notato che l’attivazione delle cellule T nell’interfaccia materno-fetale è inibita dall’espressione locale dell’indoleamina 2-3 diossigenasi, che degrada il triptofano, un aminoacido essenziale per l’attivazione delle cellule T.5
Nei 2 casi riportati, abbiamo trovato pazienti con dolore articolare chiaramente infiammatorio, con presenza di un alto numero di articolazioni gonfie e dolenti e con risultati di test paraclinici compatibili con l’artrite reumatoide. La diagnosi dei singoli casi è chiara, data la loro presentazione florida; tuttavia, la particolarità clinica che ci ha motivato a pubblicare questi casi sta nel fatto che le pazienti iniziano i loro sintomi durante la gravidanza, una situazione molto infrequente nella pratica clinica, senza poter identificare altre segnalazioni di casi simili di insorgenza di artrite reumatoide in gravidanza. Quando abbiamo effettuato la ricerca della letteratura abbiamo trovato 3 casi di malattia di Still ad insorgenza adulta che iniziano durante il periodo di gestazione,6-8 ma nessun caso di artrite reumatoide.
I pazienti con artrite reumatoide possono richiedere un trattamento farmacologico durante la gravidanza. In questo contesto, le opzioni sono limitate non solo dall’attività della malattia, ma anche dalle preoccupazioni relative alla tossicità fetale.9,10 I farmaci più frequentemente utilizzati per il trattamento dell’artrite reumatoide possono essere suddivisi in 4 categorie in base al loro rischio per lo sviluppo fetale:
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Farmaci con un rischio da moderato ad alto di danno fetale: metotrexato e leflunomide si trovano in questo gruppo, con un alto rischio di causare difetti alla nascita, come malformazioni congenite del sistema nervoso centrale, paralisi cerebrale, alterazioni dell’ossificazione del cranio, delle estremità e del palato, quindi devono essere evitati durante il concepimento e la gravidanza. Questi farmaci devono essere sospesi almeno 3 mesi e 2 anni prima del concepimento, rispettivamente, a causa della loro ritenzione prolungata nei tessuti.11,12
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Farmaci che possono essere usati selettivamente durante la gravidanza: questo gruppo comprende i glucocorticoidi come prednisone, prednisolone e metilprednisolone, che attraversano la placenta in basse concentrazioni e sono relativamente sicuri per il loro uso in gravidanza quando sono usati in basse dosi.24 I farmaci antinfiammatori non steroidei possono essere usati in sicurezza durante la gravidanza con alcune considerazioni, come l’essere evitati durante il preconcepimento e all’inizio della gravidanza, poiché possono interferire con l’impianto dell’embrione; allo stesso modo, dovrebbero essere evitati nel terzo trimestre a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso.25,26 Anche gli inibitori del fattore di necrosi tumorale possono essere utilizzati elettivamente, poiché è stato stabilito che il rischio di difetti congeniti in pazienti esposti a questo tipo di farmaci è basso.27,28
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Rischio minimo fetale e materno: si tratta di farmaci che possono essere utilizzati durante la gravidanza; vi rientrano l’idrossiclorochina e la sulfazalazina. Anche l’azatioprina, il farmaco antireumatico più comunemente usato nel lupus e in altre malattie del tessuto connettivo è incluso in questo gruppo.21,29
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Rischio sconosciuto: in questo gruppo sono i farmaci in cui i test relativi ai rischi sono insufficienti, e comprende alcuni agenti biologici, in cui la loro continuità durante la gravidanza deve essere concordata con la madre, che deve ricevere informazioni sui potenziali rischi di questo farmaco in caso di decidere di continuarlo durante la gravidanza. Rituximab, abatacept, tocilizumab e tofacitinib si trovano all’interno di questo gruppo.30
Conclusione
Segnaliamo due casi separati di comparsa di artrite reumatoide nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, un fenomeno insolito nella pratica clinica, senza trovare altre segnalazioni di casi simili in letteratura.
Conflitto di interesse
Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse.